Eosinofiele granulomatose met polyangiitis: symptomen, diagnose, behandeling en prognose

In de moderne reumatologie en klinische immunologie verwijst de term "eosinofiele granulomatose" doorgaans naar eosinofiele granulomatose met polyangiitis – een zeldzame systemische vasculitis van kleine en middelgrote vaten die bronchiale astma, uitgesproken eosinofilie in het bloed, eosinofiele weefselontsteking en vasculitis zelf combineert. Deze ziekte stond voorheen bekend als het Churg-Strauss-syndroom, maar de huidige internationale nomenclatuur gebruikt de huidige naam. [1]

De ziekte neemt een bijzondere plaats in onder de vasculitiden die geassocieerd zijn met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen. Formeel behoort ze tot deze groep, maar het klinische gedrag verschilt van dat van granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis: eosinofiele ontsteking, astma en betrokkenheid van de neusbijholten, het hart en de longen zijn prominenter aanwezig, en antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen worden slechts bij ongeveer 30-40% van de patiënten gedetecteerd. [2]

De klassieke beschrijving van de ziekte omvat drie fasen: prodromaal, eosinofiel en vasculitisch. In de praktijk volgen deze fasen elkaar niet altijd precies op, maar dit patroon helpt wel om het ziekteverloop te begrijpen: astma en chronische rhinosinusitis verschijnen eerst, gevolgd door toenemende eosinofilie en eosinofiele orgaanschade, en later verschijnen tekenen van systemische vasculitis, zoals polyneuropathie, purpura en nier- of gastro-intestinale schade. [3]

Voor patiënten is deze ziekte belangrijk, niet alleen vanwege de zeldzaamheid ervan, maar ook vanwege de potentiële ernst. Zonder tijdige herkenning kan ze het hart, de perifere zenuwen, de nieren, de longen, de huid en het maag-darmkanaal beschadigen. Moderne behandelingen hebben de overlevingskansen en de ziektecontrole echter aanzienlijk verbeterd, vooral wanneer de diagnose vroegtijdig wordt gesteld en de therapie wordt afgestemd op de ernst van de orgaanschade. [4]

Belangrijkste kenmerk	Wat betekent dit in de praktijk?
Dit is systemische vasculitis.	De ziekte kan meerdere organen tegelijk aantasten.
Vrijwel altijd is er sprake van astma of ernstige rhinosinusitis.	De ziekte begint vaak als een allergische aandoening.
Eosinofilie is een van de belangrijkste tekenen.	Een volledig bloedonderzoek is van grote diagnostische waarde.
Niet iedereen heeft antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen.	Een negatieve test sluit de diagnose niet uit.
Het ziekteverloop kan relatief mild zijn of juist orgaanschade veroorzaken.	Aan het begin van het onderzoek is een inschatting van de ernst noodzakelijk.

De tabel geeft een samenvatting van de belangrijkste punten van de huidige aanbevelingen en beoordelingen. [5]

Codeer volgens ICD-10 en ICD-11

In de Internationale Classificatie van Ziekten, 10e revisie, is de klinische code voor deze ziekte M30.1. De historische formulering is verbonden met de vorige naam van de ziekte, maar het is deze code die in de huidige praktijk overeenkomt met eosinofiele granulomatose met polyangiitis. [6]

In de Internationale Classificatie van Ziekten, 11e revisie, wordt de ziekte directer en moderner geclassificeerd: 4A44.A2 - eosinofiele granulomatose met polyangiitis in de groep van vasculitiden geassocieerd met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen. Dit weerspiegelt beter het moderne inzicht in de ziekte als een aparte vorm van systemische vasculitis. [7]

Dit is belangrijk vanuit medisch oogpunt, omdat oude documenten, uittreksels en archiefverslagen de vorige naam van de ziekte kunnen bevatten, terwijl nieuwe de huidige naam kunnen vermelden. Deze verwijzen meestal naar dezelfde ziekte, maar hiermee moet rekening worden gehouden bij de analyse van medische dossiers om de klinische continuïteit te waarborgen. [8]

Classificatie	Code	Formulering
Internationale classificatie van ziekten, 10e revisie	M30.1	Eosinofiele granulomatose met polyangiitis, historisch geassocieerd met de vroegere naam.
Internationale classificatie van ziekten, 11e revisie	4A44.A2	Eosinofiele granulomatose met polyangiitis
Nosologische groep	4A44.A	Vasculitis geassocieerd met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen

Epidemiologie

Eosinofiele granulomatose met polyangiitis is een zeldzame ziekte. Volgens de huidige richtlijnen en overzichten wordt de jaarlijkse incidentie doorgaans geschat op ongeveer 0,5-4,2 gevallen per 1.000.000 mensen per jaar, en de prevalentie op ongeveer 10-14 gevallen per 1.000.000. Een systematische review en meta-analyse uit 2025 leverde echter een gepoolde incidentieschatting op van ongeveer 2,15 gevallen per 1.000.000 persoonsjaren, wat de zeldzaamheid van de ziekte bevestigt, maar ook aantoont dat de gegevens afhankelijk zijn van het land en de registratiemethode. [9]

Orphanet schat de prevalentie op ongeveer 1 geval per 70.000-100.000 mensen in Europa, wat overeenkomt met andere internationale bronnen. Nieuwere nationale databases laten zien dat het aantal geregistreerde patiënten geleidelijk toeneemt, maar dit is niet alleen te danken aan de werkelijke incidentie van de ziekte, maar ook aan verbeterde diagnostiek, een grotere bewustwording onder artsen en de opkomst van gespecialiseerde centra. [10]

De ziekte begint meestal bij volwassenen. Een aantal onderzoeken plaatst het typische begin tussen de 25 en 50 jaar, hoewel er gevallen bij kinderen zijn beschreven die ernstig kunnen zijn. Dit betekent dat de ziekte zeer zeldzaam is bij kinderen, maar in de volwassen praktijk moet eraan gedacht worden bij patiënten met astma op latere leeftijd, eosinofilie en tekenen van systemische orgaanschade. [11]

Er bestaan geografische verschillen. Verschillende landen hebben verschillende prevalentie- en incidentiecijfers gerapporteerd, en sommige studies onder de bevolking hebben de afgelopen jaren een toename in de gerapporteerde prevalentie geconstateerd, waarschijnlijk als gevolg van verbeterde detectie. Dit is vooral belangrijk voor zeldzame ziekten: statistieken hangen niet alleen af van de ziekte zelf, maar ook van hoe goed een regio deze detecteert. [12]

Epidemiologische indicator	Geschatte actuele gegevens
Morbiditeit	0,5-4,2 gevallen per 1.000.000 inwoners per jaar
Gecombineerde incidentieschatting in een meta-analyse	2,15 gevallen per 1.000.000 persoonsjaren
Prevalentie	10-14 gevallen per 1.000.000
Orphanet's beoordeling voor Europa	1 geval op 70.000-100.000
Typische leeftijd waarop de ziekte begint	Meestal op volwassen leeftijd, tussen de 25 en 50 jaar.

Redenen

Er is geen eenduidige, definitieve oorzaak voor de ziekte vastgesteld. Uit de huidige gegevens blijkt dat het geen "eenvoudige allergie" of een puur klassieke auto-immuunziekte in de strikte zin van het woord is, maar een complexe immuun-inflammatoire aandoening waarbij eosinofiele ontsteking, T-cel- en B-celdisfunctie, type II-cytokines en, bij sommige patiënten, antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen een rol spelen. [13]

Van bijzonder belang is het pad dat verband houdt met interleukine 5 en de overleving van eosinofielen. Eosinofielen zijn grotendeels verantwoordelijk voor weefselschade bij deze ziekte, met name in het hart, de longen en het maag-darmkanaal. Dit wordt niet alleen ondersteund door pathogene studies, maar ook door de klinische effecten van anti-eosinofiele therapieën zoals meopolizumab en benralizumab. [14]

Bij sommige patiënten spelen antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen, meestal gericht tegen myeloperoxidase, een belangrijke rol. Deze variant wordt geassocieerd met een meer "vasculitisch" fenotype: glomerulonefritis, purpura en neuropathie. Patiënten zonder dergelijke antilichamen vertonen vaak overwegend eosinofiele manifestaties, waaronder cardiomyopathie en longafwijkingen. Daarom wordt er tegenwoordig steeds vaker gesproken over verschillende overlappende biologische subtypes in plaats van één enkele ziekte met één enkel mechanisme. [15]

Er wordt gedebatteerd over een genetische aanleg, maar het lijkt niet monogeen of eenvoudig te zijn. Recente moleculaire overzichten beschrijven het polygene en heterogene karakter van de ziekte, waarbij sommige immuunroutes sterker geassocieerd zijn met eosinofiele ontsteking, terwijl andere sterker geassocieerd zijn met autoantilichamen en vasculitische componenten. Dit is een van de redenen waarom de ziekte zich zo verschillend manifesteert bij verschillende patiënten. [16]

Mogelijke oorzaak of mechanisme	Praktische betekenis
Eosinofiele ontsteking	Beschrijft schade aan het hart, de longen en het maag-darmkanaal.
Overmatige activiteit van interleukine 5	Rechtvaardigt het gebruik van anti-eosinofiele therapie
Antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen tegen myeloperoxidase bij sommige patiënten	Geassocieerd met een meer uitgesproken vasculitisch fenotype.
T-cel- en B-celdisfunctie	Ondersteunt chronische immuunontsteking
Heterogene genetische aanleg	Verklaart verschillen in fenotypes en respons op de behandeling

Risicofactoren

Het bespreken van klassieke risicofactoren voor deze ziekte is lastig, omdat het een zeldzame immuun-inflammatoire vasculitis betreft en geen aandoening waarvoor een duidelijke, alledaagse preventie bestaat. Er zijn echter klinische omstandigheden die de kans op een dergelijke diagnose vergroten. De belangrijkste hiervan is astma op volwassen leeftijd, vooral in combinatie met chronische rhinosinusitis en neuspoliepen. [17]

De tweede belangrijke factor die aanleiding geeft tot bezorgdheid is aanhoudende eosinofilie in een volledig bloedbeeld. Volgens moderne classificatiecriteria levert een maximaal eosinofielenaantal van ten minste 1 × 10⁹ per liter de grootste positieve bijdrage aan de classificatie van de ziekte, wat het centrale belang ervan onderstreept. [18]

De derde factor is de combinatie van astma en eosinofilie met orgaanschade die niet langer verklaard kan worden door eenvoudige allergieën. Bijzonder verdacht zijn perifere neuropathie, migrerende longinfiltraten, cardiomyopathie, purpura, gastro-intestinale symptomen, proteïnurie en hematurie. Het is deze combinatie die aanleiding moet geven tot onderzoek naar systemische vasculitis, in plaats van de behandeling te beperken tot astma. [19]

Door medicatie geïnduceerde astma moet apart worden behandeld. In recente literatuur zijn gevallen besproken van ziekteverschijnselen na veranderingen in de astmatherapie, maar tegenwoordig wordt dit minder gezien als een directe "oorzaak" en meer als een situatie waarin een vermindering van de glucocorticoïdenbelasting een voorheen verborgen systemisch proces duidelijker zichtbaar maakt. Er is geen betrouwbaar bewijs dat een enkel standaardmedicijn op zichzelf de typische ziekte bij de meeste patiënten veroorzaakt. [20]

Klinische alarmfactor	Waarom is het belangrijk?
Astma op volwassen leeftijd	Gaat vaak vooraf aan de systemische fase van de ziekte.
Chronische rhinosinusitis en neuspoliepen	Kenmerkend voor het vroege fenotype van de ziekte.
Aanhoudende eosinofilie in het bloed	Een van de belangrijkste kenmerken
Polyneuropathie, purpura, infiltraten, cardiomyopathie	Ze duiden op het systemische karakter van het proces.
Ongebruikelijke verergering van een allergische aandoening	Vereist uitsluiting van vasculitis.

Pathogenese

De pathogenese van de ziekte is gebaseerd op de combinatie van twee onderling samenhangende processen: eosinofiele weefselontsteking en vasculitis zelf. Eosinofielen migreren naar het weefsel, scheiden toxische eiwitten en pro-inflammatoire mediatoren af en beschadigen het endotheel, het myocard, het longweefsel en de perifere zenuwen. Tegelijkertijd ontwikkelen sommige patiënten immuunschade aan de vaatwand, wat resulteert in necrotiserende vasculitis. [21]

Immunologisch gezien bevordert de ziekte vaak het tweede type ontsteking. Interleukine 5, interleukine 4, interleukine 13, immunoglobuline E en eosinofiele mediatoren spelen een belangrijke rol. Dit verklaart waarom astma, neuspoliepen en eosinofiele infiltraten vaak verschijnen vóór de klassieke tekenen van systemische vasculitis. [22]

Patiënten met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen, met name tegen myeloperoxidase, hebben een meer uitgesproken "vasculaire" component. Zij hebben een grotere kans op glomerulonefritis, purpura en neuropathie. Patiënten zonder deze antilichamen hebben een grotere kans op cardiomyopathie, longafwijkingen en gastro-intestinale eosinofiele manifestaties. Dit onderscheid is belangrijk, niet alleen voor de beschrijving van de ziekte, maar ook om te begrijpen waarom twee patiënten met dezelfde diagnose verschillende behandelingen nodig kunnen hebben. [23]

Het historische driefasenmodel van de ziekte blijft nuttig voor het onderwijs. Eerst komt de allergische fase met astma en rhinosinusitis, dan de eosinofiele fase met orgaaninfiltratie, en vervolgens de vasculitische fase, waarin neuropathie, purpura, nierschade en andere systemische complicaties optreden. Klinisch gezien kunnen deze fasen echter overlappen en verschijnen ze niet altijd in een duidelijke volgorde. [24]

Pathogenese link	Klinisch onderzoek
Eosinofiele weefselinfiltratie	Schade aan het hart, de longen en de darmen.
Necrotiserende vasculitis van kleine en middelgrote bloedvaten	Neuropathie, purpura, nierafwijkingen
Type II-ontsteking	Astma, neuspoliepen, hoge eosinofilie
Subtype met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen	Meestal gaat het om glomerulonefritis en neuropathie.
Subtype zonder deze antilichamen	Meestal gaat het om cardiomyopathie en eosinofiele longafwijkingen.

Symptomen

De meest herkenbare klinische achtergrond is astma. Het ontwikkelt zich doorgaans niet in de vroege kindertijd, maar later, vaak op volwassen leeftijd, en gaat na verloop van tijd gepaard met chronische rhinosinusitis, neusverstopping en poliepen. Bij veel patiënten manifesteren deze symptomen zich vaak jarenlang als "ernstige allergieën" of "moeilijk te behandelen astma" totdat systemische manifestaties optreden. [25]

De tweede belangrijke groep symptomen houdt verband met eosinofiele weefselschade. Migrerende of instabiele longinfiltraten, eosinofiele cardiomyopathie, buikpijn, misselijkheid, diarree, gewichtsverlies, spierpijn en algehele zwakte zijn mogelijk. In dit stadium is de ziekte al systemisch, maar de tekenen van klassieke vasculitis zijn mogelijk nog niet volledig tot uiting gekomen. [26]

Wanneer vasculaire betrokkenheid overheerst, komen vaak multipele mononeuropathie of andere perifere neuropathie, cutane purpura, renaal syndroom, hemoptysis en soms alveolaire bloedingen voor. In moderne classificatiecriteria worden multipele mononeuropathie en motorische neuropathie die niet verklaard kan worden door radiculopathie opgenomen in de karakteristieke kenmerken van de ziekte. [27]

Hartbetrokkenheid is een van de gevaarlijkste symptoomcomplexen. Het kan zich manifesteren als myocarditis, pericarditis, hartfalen, aritmie en pijn op de borst. Hartbetrokkenheid wordt beschouwd als een van de belangrijkste ongunstige prognostische factoren en een belangrijke doodsoorzaak. [28]

Tot slot gaat de ziekte vaak gepaard met niet-specifieke systemische symptomen: vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts, gewrichtspijn en spierpijn. Deze symptomen alleen bevestigen de diagnose niet, maar in combinatie met astma en eosinofilie verhogen ze de klinische verdenking aanzienlijk. [29]

Groep symptomen	Wat wordt er vaker bijgeleverd?
Ademhalings- en keel-, neus- en ooraandoeningen	Astma, rhinosinusitis, neuspoliepen
Eosinofiele orgaanmanifestaties	Longinfiltraten, gastro-enteritis, cardiomyopathie
Vasculitische manifestaties	Purpura, neuropathie, glomerulonefritis
Systemische symptomen	Zwakte, gewichtsverlies, spierpijn, gewrichtspijn
Bijzonder gevaarlijke symptomen	Hartschade, alveolaire bloeding, ernstige neuropathie

Classificatie, vormen en stadia

Hoewel de ziekte traditioneel in drie stadia wordt beschreven, is het in de moderne praktijk veel nuttiger om over klinische fenotypen te spreken. Eén fenotype wordt conventioneel als meer vasculitisch beschouwd: het heeft vaker antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen tegen myeloperoxidase, glomerulonefritis, purpura en perifere neuropathie. Het andere fenotype wordt meer geassocieerd met eosinofiele orgaanschade, met name aan het hart en de longen, en deze antilichamen ontbreken vaker. [30]

Vanuit een onderzoeksperspectief zijn de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology en de European Alliance of Rheumatology Associations uit 2022 vandaag de dag belangrijk. Dit zijn geen diagnostische criteria, maar ze helpen de ziekte te standaardiseren in onderzoek. Deze criteria leggen de grootste nadruk op eosinofilie, obstructieve luchtwegaandoeningen en neuspoliepen. De classificatiedrempel is 6 punten of meer, en validatie heeft een sensitiviteit van ongeveer 84,9% en een specificiteit van ongeveer 99,1% aangetoond. [31]

In de klinische praktijk is het bij de keuze van een therapie belangrijker om onderscheid te maken tussen ernstige en niet-ernstige ziekte dan tussen "stadia". De huidige richtlijnen bevelen aan om de focus te leggen op ongunstige verschijnselen, waaronder nierfalen, proteïnurie, cardiomyopathie, schade aan het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel, en om rekening te houden met perifere neuropathie, alveolaire bloedingen en andere orgaan- of levensbedreigende manifestaties. [32]

De classificatie van ziekten is tegenwoordig dus gelaagd: er zijn historische fasen, onderzoekscriteria, antilichaamfenotypen en praktische indelingen naar ernst. Voor de patiënt is die laatste het belangrijkst, omdat die bepaalt of alleen glucocorticoïden en gerichte anti-eosinofiele therapie nodig zijn, of dat cyclofosfamide of rituximab vereist is. [33]

Aanpak voor classificatie	Opties
Historische fasen	Prodromaal, eosinofiel, vasculitisch
Door antilichamen	Met en zonder antilichamen tegen myeloperoxidase
Op basis van klinisch fenotype	Vasculitisch, eosinofiel, gemengd
Door ernst	Mild, ernstig, orgaan- of levensbedreigend
Volgens onderzoekscriteria	Een totaal van 6 punten of meer volgens de criteria van 2022.

Belangrijkste punten van de criteria voor 2022

Teken	Punten
Eosinofielen niet minder dan 1 × 10⁹ per liter	+5
Obstructieve luchtwegaandoening	+3
Neuspoliepen	+3
Eosinofiele ontsteking buiten de bloedvaten, morfologisch vastgesteld.	+2
Meervoudige mononeuropathie of motorische neuropathie	+1
Hematurie	-1
Cytoplasmatische antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen of antilichamen tegen proteinase 3	-3

Deze tabel geeft classificatiecriteria weer in plaats van diagnostische criteria. [34]

Complicaties en gevolgen

De gevaarlijkste complicaties houden verband met hartschade. Myocarditis, cardiomyopathie, aritmieën en hartfalen kunnen zich zowel tijdens de actieve fase van de ziekte als soms latent ontwikkelen. Hartbetrokkenheid wordt in veel studies beschouwd als de belangrijkste voorspeller van ongunstige uitkomsten en een van de belangrijkste doodsoorzaken bij deze ziekte. [35]

De tweede belangrijke reeks complicaties is neurologisch van aard. Perifere neuropathie kan langdurige zwakte, pijn, paresthesie en loopstoornissen achterlaten, zelfs nadat de vasculitis onder controle is gebracht. Een late diagnose resulteert daarom vaak niet alleen in een moeilijk begin, maar ook in blijvende functionele beperkingen. [36]

Nierbetrokkenheid komt minder vaak voor dan bij sommige andere vormen van vasculitis, maar wanneer deze aanwezig is, vereist dit doorgaans serieuze overweging. Recente onderzoeken schatten de incidentie van nierbetrokkenheid op ongeveer 25%, en de meest typische morfologische variant is necrotiserende pauci-immune crescentische glomerulonefritis, die vaker wordt gezien bij patiënten met antilichamen tegen myeloperoxidase. [37]

De gevolgen van de behandeling zelf mogen niet worden vergeten. Hoge doses glucocorticoïden en cytostatica redden organen en levens, maar verhogen het risico op infecties, osteoporose, diabetes, cardiovasculaire complicaties, beenmergtoxiciteit en, bij langdurig gebruik van bepaalde regimes, het risico op tumoren. Daarom zijn moderne strategieën niet alleen gericht op het onderdrukken van de ziekte, maar ook op het minimaliseren van de cumulatieve steroïdebelasting. [38]

Complicatie	Mogelijke gevolgen
Myocarditis en cardiomyopathie	Hartfalen, hartritmestoornissen, verhoogde sterfte
Perifere neuropathie	Aanhoudende pijn, zwakte, invaliditeit
Glomerulonefritis	Chronische nierinsufficiëntie
Longafwijking	Ademhalingsfalen, bloeding
Behandelingstoxiciteit	Infecties, osteoporose, stofwisselingscomplicaties

Wanneer moet je een arts raadplegen?

Deze diagnose moet dringend worden overwogen bij iemand met astma, chronische rhinosinusitis of neuspoliepen als er sprake is van een uitgesproken eosinofilie in het bloed en nieuwe symptomen van andere organen. Bijzonder zorgwekkend zijn gevoelloosheid in de voeten of handen, plotselinge zwakte in een ledemaat, purpura, migrerende longinfiltraten, pijn op de borst, onverklaarbare kortademigheid, bloed in de urine, aanhoudende buikpijn en gewichtsverlies. [39]

Het is ook belangrijk om onmiddellijk medische hulp in te roepen als astma zich plotseling "anders" gaat gedragen. Bijvoorbeeld wanneer een verhoogde systemische behoefte aan glucocorticoïden wordt waargenomen, de eosinofilie toeneemt, of er systemische klachten of extrapulmonale symptomen ontstaan. In zo'n situatie is het niet gepast om de astmatherapie zomaar te intensiveren zonder een systemische oorzaak te achterhalen. [40]

Bij tekenen van hartschade is onmiddellijke evaluatie noodzakelijk: pijn op de borst, toenemende kortademigheid, oedeem, hartkloppingen en presyncope. Hetzelfde geldt voor ernstige neuropathie, hemoptysis, ernstige gastro-intestinale symptomen en tekenen van een renaal syndroom. Deze manifestaties maken dat de ziekte in de categorie van orgaan- of levensbedreigende aandoeningen valt. [41]

Zodra de diagnose is gesteld, is heronderzoek nodig bij elke terugkeer van symptomen, een verhoogde behoefte aan glucocorticoïden of het verschijnen van nieuwe systemische verschijnselen. De huidige richtlijnen benadrukken specifiek dat een terugval niet alleen wordt gedefinieerd als een duidelijke terugkeer van vasculitis, maar ook als een situatie waarin de dosis glucocorticoïden moet worden verhoogd of de immunosuppressie moet worden geïntensiveerd om de ziekte onder controle te houden. [42]

Situatie	Hoe urgent is het?
Astma plus uitgesproken eosinofilie en een nieuw systemisch symptoom	Snel adviesgesprek
Gevoelloosheid, zwakte, purpura, bloed in de urine	Dringend
Pijn op de borst, toenemende kortademigheid, hartritmestoornissen	Dringend
Verhoogde behoefte aan systemische glucocorticoïden	Evaluatie van diagnose en therapie
Terugkeer van symptomen tijdens de behandeling	Spoedcontrole bij een specialist

Diagnostiek

De huidige richtlijnen stellen duidelijk dat er geen diagnostische criteria voor de ziekte bestaan. Er zijn classificatiecriteria uit 1990 en 2022, maar deze zijn ontwikkeld voor onderzoeksdoeleinden, niet voor de diagnose van een specifieke patiënt. De diagnose wordt daarom gesteld op basis van een combinatie van klinische kenmerken, eosinofilie, morfologische gegevens, antilichamen en beoordeling van orgaanschade. [43]

De eerste praktische stap is een volledig bloedbeeld (CBC) met een telling van de witte bloedcellen, biochemie, ontstekingsmarkers, urineonderzoek en een onderzoek naar eosinofilie. Als de ziekte wordt vermoed, moeten ook antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen worden getest, bij voorkeur met specificiteit voor myeloperoxidase en proteinase 3. Antistoffen worden slechts bij 30-40% van de patiënten gedetecteerd, dus een negatief resultaat maakt de diagnose niet ongeldig. [44]

De tweede stap is de beoordeling van de doelorganen. De huidige richtlijnen bevelen aan om de focus te leggen op het hart, de longen, de nieren, de huid en het zenuwstelsel. De basisbeoordeling omvat vaak een röntgenfoto van de borstkas of een CT- scan, longfunctietesten, een consult bij een KNO-arts met neusendoscopie, echocardiografie, elektromyografie (EMG) indien nodig, urineonderzoek en nierfunctietesten. Als er een vermoeden bestaat van hartbetrokkenheid, moet de drempel voor uitgebreider onderzoek laag zijn. [45]

Een biopsie is zeer wenselijk wanneer dit mogelijk en veilig is, maar is niet essentieel voor de diagnose. Morfologisch onderzoek onthult eosinofiele vasculitis, perivasculaire eosinofiele infiltratie of eosinofielrijke granulomateuze ontsteking. Monsters worden meestal genomen van de huid, neus, longen, het maag-darmkanaal of de nieren, afhankelijk van de toegankelijkheid van het aangetaste orgaan. [46]

Het is cruciaal om deze ziekte niet te verwarren met andere oorzaken van eosinofilie. Daarom omvat het diagnostisch programma vaak een onderzoek naar parasitaire infecties, hematologische hypereosinofiele aandoeningen, waaronder die met FIP1L1-rearrangementen, allergische bronchopulmonale aspergillose, humaan immunodeficiëntievirus en immunoglobuline G4-geassocieerde ziekte. In dit stadium wordt vastgesteld of het hier om een echte vasculitis gaat of om een nabootsing. [47]

Tot slot is het bij de monitoring belangrijk te onthouden dat er nog geen betrouwbare laboratoriumbiomarkers voor ziekteactiviteit bestaan. Eosinofielen, C-reactief proteïne, immunoglobuline E en zelfs antilichaamtiters kunnen nuttig zijn als aanvullende indicatoren, maar vervangen de klinische beoordeling niet. Ziekteactiviteit wordt voornamelijk gemonitord aan de hand van symptomen, orgaanfunctie en gevalideerde klinische schalen. [48]

Diagnostisch stadium	Waar zijn ze naar op zoek?
Volledig bloedbeeld	Eosinofilie
Antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen	Subtype van de ziekte, met name antilichamen tegen myeloperoxidase.
Urineonderzoek en nierfunctie	Glomerulonefritis, proteïnurie, hematurie
Longbeeldvorming	Infiltraten, bloedingen, alternatieve oorzaken van symptomen
Hartonderzoek	Myocarditis, cardiomyopathie, pericarditis
Indien mogelijk een biopsie uitvoeren.	Morfologische bevestiging van vasculitis en eosinofiele ontsteking
Eliminatie van imitators	Parasitose, hypereosinofiele syndromen, aspergillose, immunoglobuline G4-gerelateerde ziekte

Praktische diagnostische route

Stap	Actie
1	Vermoed de ziekte bij een patiënt met astma, rhinosinusitis en eosinofilie.
2	Bevestig eosinofilie en evalueer ontstekingsmarkers.
3	Controleer op antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen
4	Om orgaanschade op te sporen, met name aan het hart, de longen, de nieren en de zenuwen.
5	Sluit andere oorzaken van hypereosinofilie uit.
6	Voer een biopsie uit indien mogelijk en veilig.
7	Bepaal de ernst van de ziekte en het risico op een ongunstige afloop.

Differentiële diagnose

De belangrijkste concurrerende diagnoses zijn andere vasculitiden van de kleine vaten. Deze omvatten voornamelijk granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis. Het onderscheid wordt meestal gemaakt op basis van het fenotype: astma, eosinofilie, neuspoliepen en eosinofiele orgaanschade zijn typisch voor eosinofiele granulomatose met polyangiitis, terwijl deze kenmerken afwezig zijn of aanzienlijk minder uitgesproken bij andere vasculitiden. [49]

De tweede grote groep bestaat uit hypereosinofiele syndromen. Deze kunnen ook zeer hoge eosinofilie en orgaanschade veroorzaken, waaronder schade aan het hart en het zenuwstelsel. Het is met name belangrijk om onderscheid te maken tussen myeloproliferatieve en lymfocytaire varianten, aangezien hun behandeling en prognose verschillen. De huidige aanbevelingen omvatten daarom expliciet het zoeken naar hematologische oorzaken van eosinofilie in het diagnostisch traject. [50]

De derde groep bestaat uit infectieziekten en allergische aandoeningen. Parasitaire infecties, allergische bronchopulmonale aspergillose, ernstig eosinofiel astma zonder systemische vasculitis en reacties op geneesmiddelen kunnen sterk lijken op vroege vormen van de ziekte. Een fout in deze richting is gevaarlijk, omdat dit kan leiden tot immunosuppressie bij een persoon met een onbehandelde infectie. [51]

Ten slotte zijn er zeldzamere aandoeningen met overlappende kenmerken, waaronder immunoglobuline G4-geassocieerde ziekte, sommige virale infecties en bepaalde inflammatoire darmziekten, waarbij geïsoleerde perinucleaire antilichaamfluorescentie kan voorkomen zonder typische ziekteverschijnselen. Daarom mag een geïsoleerd laboratoriumresultaat nooit een volledig klinisch beeld vervangen. [52]

Te uitsluiten ziekte	Wat helpt om onderscheid te maken?
Granulomatose met polyangiitis	Minder eosinofilie en astma, ander laesieprofiel
Microscopische polyangiitis	Vaker gaat het om renale-pulmonale vasculitis zonder een uitgesproken eosinofiele achtergrond.
Hypereosinofiele syndromen	Verschillende hematologische kenmerken, afwezigheid van typische vasculitis
Allergische bronchopulmonale aspergillose	Allergisch fenotype zonder systemische vasculitis
Parasitaire infecties	Een onderzoek naar infectieziekten en een epidemiologische anamnese zijn vereist.
Immunoglobuline G4-gerelateerde ziekte	Overig immunologisch en morfologisch profiel

Behandeling

De behandeling wordt niet alleen gekozen op basis van de naam van de ziekte, maar ook op basis van de ernst van de huidige orgaanschade. De huidige aanbevelingen zijn het over één ding eens: allereerst moet worden vastgesteld of er orgaan- of levensbedreigende manifestaties zijn. Dit bepaalt de keuze tussen een meer "mild" regime gericht op het beheersen van eosinofiele ontsteking en een agressieve inductietherapie gericht op het snel onderdrukken van vasculitis. [53]

Glucocorticoïden blijven de belangrijkste pijler van de initiële therapie. Bij actieve ziekte worden ze bijna altijd als eerste behandeling gebruikt, en in ernstige gevallen kan intraveneuze pulstherapie worden toegepast, gevolgd door een overgang naar hoge orale doses. Moderne aanbevelingen benadrukken echter tegelijkertijd dat het doel niet is om hoge doses voor onbepaalde tijd te handhaven, maar om de steroïdebelasting zo vroeg mogelijk te verminderen om toxiciteit te beperken. [54]

Als de ziekte ernstig is, dat wil zeggen dat er sprake is van cardiomyopathie, nierschade, ernstige neuropathie, alveolaire bloeding, ernstige gastro-intestinale betrokkenheid of andere orgaan- en levensbedreigende manifestaties, worden cyclofosfamide of rituximab aan de glucocorticoïden toegevoegd. De Amerikaanse richtlijnen van 2021 en daaropvolgende Europese documenten staan beide opties toe voor het induceren van remissie in ernstige gevallen. [55]

Cyclofosfamide behoudt nog steeds een sterke positie in ernstige situaties, met name bij actieve hartaandoeningen. Het wordt vaak beschouwd als de voorkeursoptie in richtlijnen voor de behandeling van gevorderde cardiomyopathie en kan ook in het bijzonder worden overwogen bij patiënten zonder antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen met ernstige neurologische of gastro-intestinale manifestaties, waar artsen historisch gezien meer ervaring mee hebben opgedaan. [56]

Rituximab wordt beschouwd als een redelijk alternatief voor cyclofosfamide in ernstige gevallen, vooral bij patiënten met myeloperoxidase-antilichamen, glomerulonefritis, een lange cumulatieve kuur met cyclofosfamide of de noodzaak om de gonadotoxiciteit ervan te vermijden. Het is echter belangrijk om realistisch te blijven: in een gerandomiseerde studie in 2025 bleek rituximab niet superieur aan de conventionele inductiestrategie voor het induceren van remissie bij eosinofiele granulomatose met polyangiitis, dus de plaats ervan blijft belangrijk, maar het is niet "allesoverheersend". [57]

Als de ziekte mild is, kan een minder agressieve aanpak passend zijn. Amerikaanse richtlijnen bevelen aan om glucocorticoïden te combineren met methotrexaat, azathioprine of mycofenolaatmofetil voor actieve, milde gevallen, in plaats van uitsluitend op steroïden te vertrouwen. Deze regimes blijven relevant in de praktijk, met name wanneer de systemische activiteit moet worden gecontroleerd en tegelijkertijd het gebruik van steroïden moet worden verminderd. [58]

Meopolizumab, een monoklonale antistof tegen interleukine 5, heeft een bijzondere plaats ingenomen. In de MIRRA-studie verhoogde meopolizumab de remissiesnelheid aanzienlijk en hielp het de behoefte aan glucocorticoïden te verminderen bij patiënten met een recidiverende of refractaire ziekte zonder levensbedreigende manifestaties. Europese en Amerikaanse regelgevingsdocumenten hebben het al bevestigd als een goedgekeurde optie voor recidiverende, relapsing-remitting of refractaire ziekte, waarbij de Europese Unie de indicatie heeft uitgebreid tot patiënten van 6 jaar en ouder. [59]

In de praktijk is meopolizumab met name nuttig in situaties waar astma, rhinosinusklachten, eosinofiele ontsteking en afhankelijkheid van steroïden overheersen, terwijl systemische, orgaanbedreigende manifestaties afwezig zijn of al onder controle zijn. De huidige richtlijnen van 2023 bevelen aan om het te overwegen als een belangrijke optie voor teruggevallen of refractaire ziekte zonder orgaan- of levensbedreigende schade, en in onderhoudstherapie helpt het de remissie te behouden en de dosering van glucocorticoïden te verlagen. [60]

Benralizumab, een antilichaam tegen de interleukine 5-receptor, is een belangrijke nieuwe optie geworden. In de MANDARA-studie uit 2024 bleek het niet inferieur aan meopolizumab te zijn wat betreft het induceren van remissie bij patiënten met een recidiverende of refractaire ziekte. Het geneesmiddel is sindsdien goedgekeurd in de Verenigde Staten en de Europese Unie als aanvullende therapie voor volwassenen met een recidiverende of refractaire ziekte. Dit is een significante verandering: tegen 2026 zal de ziekte niet één, maar minstens twee officieel goedgekeurde anti-eosinofiele biologische strategieën kennen. [61]

Onderhoudstherapie na het bereiken van remissie vereist ook een individuele aanpak. Voor sommige patiënten volstaat een geleidelijke verlaging van de glucocorticoïden en voortzetting van de anti-eosinofiele biologische therapie. Voor anderen, met name die met een ernstig begin van de ziekte, kunnen rituximab, azathioprine, methotrexaat of mycofenolaatmofetil een onderhoudsrol spelen. De richtlijnen van 2023 vermelden specifiek dat onderhoudstherapie met rituximab een bijzonder belangrijke rol speelt bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte, vooral als remissie is bereikt met rituximab. [62]

De monitoring van de behandeling is niet alleen gebaseerd op laboratoriumtests. Er bestaat geen betrouwbare universele laboratoriumbiomarker voor de ziekteactiviteit bij deze ziekte, dus moeten symptomen, longfunctie, neurologische status, hartstatus, urinewegsymptomen en het algehele klinische beeld worden beoordeeld. De huidige definitie van remissie is gebaseerd op de afwezigheid van manifestaties van actieve ziekte, waaronder astma en KNO-symptomen, terwijl een zeer lage dosis glucocorticoïden wordt gebruikt – meestal niet meer dan 7,5 milligram prednison-equivalent per dag, hoewel recentere studies een strengere drempel hanteren. [63]

Naast ziektebeheer is de veiligheid van de behandeling essentieel. Bij gebruik van cyclofosfamide en rituximab wordt profylaxe tegen Pneumocystis carinii-infectie als geïndiceerd beschouwd, en wordt het risico op infecties, osteoporose en metabole complicaties in de gaten gehouden. Dit is cruciaal, aangezien het moderne doel niet alleen is om remissie te bereiken, maar ook om langdurige schade aan de patiënt door de behandeling te voorkomen. [64]

Klinische situatie	De meest typische moderne aanpak
Actief ernstig verloop	Glucocorticoïden plus cyclofosfamide of rituximab
Actief mild verloop	Glucocorticoïden plus methotrexaat, azathioprine of mycofenolaatmofetil
Terugkerend of hardnekkig verloop zonder orgaanbedreigende verschijnselen	Meopolizumab
Terugkerend of refractair verloop bij volwassenen	Benralizumab als nieuwe goedgekeurde behandelingsoptie
Ernstig verloop na inductie van remissie	Onderhoudsbehandeling met rituximab, soms in combinatie met andere middelen.
Steroid-afhankelijk eosinofiel en respiratoir fenotype	Biologische anti-eosinofiele therapie is bijzonder nuttig.

Preventie

Er bestaat geen specifieke preventie voor de ziekte. Dit is geen pathologie die kan worden voorkomen door middel van voeding, lichaamsbeweging of het vermijden van bepaalde leefstijlfactoren. De primaire preventiestrategie is daarom niet om de ziekte te ‘voorkomen’, maar om haar vroegtijdig te herkennen en te voorkomen dat ze organen beschadigt. [65]

Secundaire preventie berust op regelmatige monitoring en het afbouwen van steroïden. De huidige richtlijnen benadrukken langdurige monitoring van de longfunctie, cardiovasculaire gebeurtenissen, neurologische complicaties en behandelingsgerelateerde comorbiditeiten zoals infecties, osteoporose en maligniteiten. [66]

Voor een patiënt met een vastgestelde diagnose omvat het voorkomen van exacerbaties verschillende praktische maatregelen: regelmatige controles, controle van astma en rhinosinusitis, vroegtijdige melding van nieuwe systemische symptomen, zorgvuldige afbouw van glucocorticoïden alleen zoals voorgeschreven door de arts, en nauwlettende aandacht voor hart- en neurologische klachten. Men moet niet uitsluitend vertrouwen op de eosinofielenwaarden en zich niet tevredenstellen als deze normaliseren: terugvallen kunnen zelfs optreden zonder een merkbare stijging. [67]

Wat kan er nu echt voorkomen worden?	Hoe het gedaan wordt
Late diagnose	Wees alert op astma, eosinofilie en systemische symptomen.
Ernstige orgaancomplicaties	Vroegtijdige beoordeling van hart, zenuwen, nieren en longen
Steroïdtoxiciteit	Dosisverlaging en gebruik van steroïdebesparende regimes
Infectieuze complicaties van de behandeling	Monitoring en preventie zoals aangegeven
Gemiste terugvallen	Regelmatige controle en beheersing van de symptomen

Voorspelling

De prognose is de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd. Moderne overzichten en populatieonderzoeken geven aan dat de overlevingskansen na 5 jaar nu doorgaans tussen de 89% en 97% liggen, en de overlevingskansen na 10 jaar tussen de 79% en 89%, hoewel de exacte cijfers afhangen van de ernst van de aanvankelijke orgaanschade, de samenstelling van de cohort en de beschikbaarheid van moderne therapie. [68]

Volledig welzijn betekent echter niet altijd de afwezigheid van problemen. Zelfs patiënten die de acute fase overleven, ervaren vaak aanhoudende astma, neuropathische pijn, KNO-symptomen, een chronische behoefte aan lage doses glucocorticoïden of terugvallen wanneer pogingen worden gedaan om de behandeling te snel af te bouwen. In een langetermijnstudie werd bij meer dan 90% van de patiënten remissie bereikt, maar er traden nog steeds terugvallen op bij een aanzienlijk deel. [69]

De belangrijkste factoren die een ongunstige prognose voorspellen zijn een leeftijd boven de 65 jaar, een hoge ziekteactiviteit, hartbetrokkenheid en een aantal ongunstige kenmerken van de zogenaamde vijf-factoren-prognoseschaal, waaronder nierfalen, significante proteïnurie en betrokkenheid van het maag-darmstelsel en het centrale zenuwstelsel. Hartbetrokkenheid blijft bijzonder belangrijk, omdat deze het sterkst geassocieerd is met mortaliteit. [70]

In de praktijk wordt de prognose bepaald door drie factoren: hoe snel de ziekte werd herkend, of vitale organen al beschadigd waren en of de glucocorticoïden konden worden afgebouwd zonder de controle te verliezen. Moderne biologische geneesmiddelen verbeteren deze derde factor, waardoor de afhankelijkheid van steroïden wordt verminderd en terugvallen beter kunnen worden beheerst, vooral bij patiënten met uitgesproken eosinofiele en respiratoire componenten van de ziekte. [71]

Prognostische factor	Invloed op het resultaat
Vroege diagnose	Verbetert de kans op orgaanbehoud.
Hartfalen	Verlaagt de overlevingskans
Nierfalen en proteïnurie	Geassocieerd met een slechtere prognose
Leeftijd boven de 65 jaar	Verhoogt het risico op een ongunstige uitkomst.
Goede ziektecontrole met verlaging van het steroïdengebruik.	Verbetert de langetermijnprognose

Veelgestelde vragen

Kunnen astma en hoge eosinofieleniveaus op zichzelf een diagnose opleveren?
Nee. Deze bevindingen zijn belangrijk, maar ze bewijzen op zichzelf geen eosinofiele granulomatose met polyangiitis. Orgaanonderzoek, uitsluiting van andere oorzaken van eosinofilie en, indien mogelijk, bevestiging van een vasculitische of eosinofiele systemische laesie zijn noodzakelijk. [72]

Als de antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen negatief zijn, sluit dit de diagnose dan uit?
Nee. Deze antilichamen worden slechts bij ongeveer 30-40% van de patiënten gevonden. Een negatief resultaat sluit de ziekte niet uit, en patiënten zonder antilichamen hebben zelfs een grotere kans op cardiomyopathie en eosinofiele pulmonale manifestaties. [73]

Is een biopsie bij elke patiënt nodig?
Niet per se. Een biopsie wordt aanbevolen als deze beschikbaar en veilig is, maar de huidige richtlijnen stellen duidelijk dat de diagnose ook zonder biopsie gesteld kan worden op basis van typische klinische en laboratoriumbevindingen en orgaanonderzoek. [74]

Welk geneesmiddel wordt tegenwoordig beschouwd als het meest vooraanstaande biologische middel?
Meopolizumab wordt het meest gebruikt in de klinische praktijk, met name bij teruggevallen, refractaire en steroïd-afhankelijke gevallen zonder orgaanbedreigende manifestaties. Sinds 2024 is benralizumab echter toegevoegd aan de officieel goedgekeurde opties, omdat het in de MANDARA-studie een vergelijkbare werkzaamheid heeft aangetoond bij het bereiken van remissie. [75]

Is het mogelijk om volledig te stoppen met glucocorticoïden?
Soms wel, maar niet bij iedereen. De moderne therapie is steeds meer gericht op het minimaliseren van de dosis, en biologische middelen zijn daarbij zeer behulpzaam. Voor sommige patiënten is volledig stoppen echter onmogelijk zonder het risico op terugval. [76]

Is dit meer een "allergische" ziekte of meer een "vasculitische" ziekte?
Het is beide. Sommige patiënten hebben meer uitgesproken astma, eosinofilie en cardiopulmonale manifestaties, terwijl anderen neuropathie, purpura en een renaal syndroom hebben. Daarom is de behandeling steeds meer gebaseerd op het fenotype en de ernst van de ziekte, in plaats van op één enkele diagnose. [77]

Belangrijkste punten van experts

David Jane, MD, FRCCP, hoogleraar klinische auto-immuniteit aan de Universiteit van Cambridge, is directeur van de Vasculitis- en Lupusdienst in het Addenbrooke's Hospital. Een van de belangrijkste bevindingen uit zijn werk en de Europese richtlijnen is dat ernstige eosinofiele granulomatose met polyangiitis moet worden behandeld als een potentieel orgaanvernietigende ziekte, en niet als "slecht gecontroleerde astma". Vroege herkenning van systemische betrokkenheid verandert de uitkomst. [78]

Peter A. Merkel, MD, MPH, is hoogleraar geneeskunde en epidemiologie en hoofd van de afdeling reumatologie aan de Universiteit van Pennsylvania. De moderne Amerikaanse benadering, waarmee hij nauw verbonden is, benadrukt het vaststellen van de ernst van de ziekte en de aanwezigheid van schade aan vitale organen alvorens te kiezen tussen methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, rituximab, cyclofosfamide en anti-eosinofiele biologische therapie. [79]

Bernhard Hellmich is hoogleraar geneeskunde en hoofd van de afdeling Interne Geneeskunde, Reumatologie, Pulmonologie, Nefrologie en Diabetologie aan de Medius Kliniken, en coördinator van Europese initiatieven op het gebied van vasculitis. Zijn expertise is van bijzonder belang voor het Europese perspectief op de ziekte: meopolizumab heeft al een sterke positie verworven in de behandeling van recidiverende en refractaire gevallen, maar bij ernstige systemische manifestaties is klassieke inductie-immunosuppressie nog steeds nodig. [80]