Hormoontherapie voor opvliegers tijdens de perimenopauze is gekoppeld aan een 22% lager cardiovasculair risico.

Uit een nieuwe studie, gepubliceerd op 8 september 2026 in JAMA Internal Medicine, blijkt dat het starten van hormoontherapie tijdens de menopauze bij vrouwen van middelbare leeftijd die last hebben van opvliegers of nachtzweten, gepaard gaat met een 22% lager risico op cardiovasculaire aandoeningen. De sterkste associatie werd waargenomen bij vrouwen die binnen 10 jaar na de menopauze met systemische hormoontherapie begonnen. [1]

De auteurs analyseerden gegevens van 2.737 deelnemers aan de Study of Women's Health Across the Nation (SWAN), een groot, in de VS uitgevoerd, multicenteronderzoek naar de overgang naar de menopauze. Alle vrouwen rapporteerden vasomotorische symptomen (opvliegers en/of nachtzweten), hadden geen gediagnosticeerde cardiovasculaire aandoeningen en hadden niet eerder menopauzale hormoontherapie gebruikt. Tijdens de follow-up-periode begonnen 755 vrouwen met systemische oestrogeentherapie met of zonder progestageen. [2]

Gedurende een follow-up periode van 20 jaar werden 224 fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen geregistreerd. Na statistische correctie was de hazard ratio voor het starten van hormoontherapie vergeleken met geen therapie 0,78; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,62–0,98. Dit komt overeen met een relatieve risicoreductie van ongeveer 22%.[3]

Maar dit cijfer vereist een bijzonder zorgvuldige interpretatie. De studie was geen gerandomiseerd klinisch onderzoek: de onderzoekers gebruikten een observationeel cohort en een complexe doelgerichte onderzoekssimulatiemethode, waarbij ze probeerden de analyse van gegevens uit de praktijk zo nauw mogelijk te laten aansluiten bij de omstandigheden van een hypothetisch onderzoek. Zowel de auteurs zelf als het begeleidende redactionele commentaar benadrukken dat resterende confounding niet volledig kan worden uitgesloten, waardoor de resultaten geen basis bieden voor het voorschrijven van hormonale therapie ter preventie van een hartaanval of beroerte. [4]

Sleutelparameter	Resultaat
Studie	SWAN, doelproefemulatie
Deelnemers	2737
Ik had opvliegers/nachtzweten.	100%
Hormonale therapie gestart	755
Gemiddelde leeftijd bij aanvang van de therapie	53,7 jaar
Gegevensperiode	1997-2017
Cardiovasculaire gebeurtenissen	224
Totale aangepaste HR	0,78
Relatief verschil	≈22% lager
Aanvang ≤10 jaar na de menopauze	HR 0,73
Aanvang >10 jaar na de menopauze	HR 1.53
Bij zwarte vrouwen	HR 0,51
DOI	10.1001/jamainternmed.2026.2922

Waarom waren onderzoekers met name geïnteresseerd in vrouwen met opvliegers?

Opvliegers en nachtzweten zijn de meest bekende manifestaties van de menopauze, maar ze worden nu beschouwd als meer dan alleen onaangename symptomen. Uit steeds meer epidemiologische gegevens blijkt dat ernstige of frequente vasomotorische symptomen samenhangen met een ongunstiger cardiovasculair profiel en een verhoogd risico op bepaalde latere cardiovasculaire gebeurtenissen. Daarom waren de auteurs niet geïnteresseerd in alle postmenopauzale vrouwen, maar specifiek in vrouwen met opvliegers en nachtzweten. [5]

Tijdens de perimenopauze worden de oestrogeenspiegels instabiel en dalen ze vervolgens geleidelijk. Tegelijkertijd treden er veranderingen op in de vetverdeling, het lipidenmetabolisme, de bloeddruk, de insulinegevoeligheid en de vaatfunctie. Deze processen vallen samen met de leeftijdsgebonden toename van het cardiovasculaire risico, waardoor het moeilijk is om de impact van de menopauze te scheiden van die van normale veroudering.

Vasomotorische symptomen worden ook geassocieerd met centrale thermoregulatie en het autonome zenuwstelsel. Bij vrouwen met frequente opvliegers zijn herhaaldelijk verschillen in vasculaire functie en diverse cardiometabole parameters gevonden. Dit betekent echter niet noodzakelijkerwijs dat opvliegers zelf vaatschade veroorzaken: ze kunnen een indicator zijn van een breder fysiologisch fenotype dat tegelijkertijd de kans op symptomen en hart- en vaatziekten vergroot.

De meeste grote gerandomiseerde onderzoeken naar hormoontherapie zijn uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen, waarbij een aanzienlijk deel van de deelnemers ouder was dan de leeftijd waarop therapie voor opvliegers doorgaans wordt gestart. De nieuwe studie richtte zich specifiek op de perimenopauze en de vroege postmenopauze – de periode waarin de symptomen het meest voorkomen en waarin vrouwen in de praktijk het meest geneigd zijn om hormoontherapie met hun arts te bespreken. [6]

Vraag	Waarom is het belangrijk?
Getijden	kan een indicator zijn voor vasculair en metabolisch risico
Perimenopauze	de periode met de meest uitgesproken hormonale schommelingen
Vroege postmenopauze	gebruikelijke tijd om te beginnen met het behandelen van symptomen
Leeftijd	Het basisrisico op hart- en vaatziekten verandert dit aanzienlijk.
Tijd verstreken sinds de laatste menstruatie	kan de werking van oestrogenen op bloedvaten beïnvloeden

Hoe wetenschappers probeerden observatiegegevens om te zetten in iets dat leek op een klinische proef.

De studie verschilt fundamenteel van een typische cohortanalyse van wie hormonen slikte en wie ziek werd. De onderzoekers gebruikten een gerichte simulatiemethode. Eerst formuleerden ze een hypothetische gerandomiseerde studie die ze graag zouden willen uitvoeren, en vervolgens analyseerden ze echte observatiegegevens om de inclusiecriteria, het begin van de follow-up, de behandelstrategieën en de statistische vergelijkingen nauwkeurig te repliceren.

Deze aanpak is met name nuttig in situaties waar een echt gerandomiseerd onderzoek op lange termijn moeilijk uit te voeren is. Het zou een hele uitdaging zijn om duizenden symptomatische vrouwen willekeurig toe te wijzen aan het starten of stoppen van hormoontherapie en hen vervolgens 15 tot 20 jaar te volgen. SWAN daarentegen bevat al gedetailleerde langetermijngegevens over de menopauze, symptomen, medicatie en cardiovasculaire risicofactoren. [7]

Vrouwen die in de voorgaande twee weken ten minste één vasomotorisch symptoom hadden gemeld, werden in de analyse opgenomen. Zij moesten op het betreffende tijdstip vrij zijn van hart- en vaatziekten en nooit eerder menopauzale hormoontherapie hebben gebruikt. De start van systemische oestrogeentherapie met of zonder progestageen werd vastgesteld op basis van de daadwerkelijk gebruikte medicatie en bevestigd door de bijsluiter. [8]

Het eindpunt was een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire uitkomsten: myocardinfarct, beroerte, hartfalen en revascularisatieprocedures. Niet-fatale gebeurtenissen in SWAN waren gebaseerd op zelfrapportages van de deelnemers, terwijl cardiovasculaire sterfgevallen werden vastgesteld aan de hand van overlijdenscertificaten. Dit brede samengestelde eindpunt hielp om een voldoende aantal gebeurtenissen te verzamelen voor statistische analyse. [9]

Ondanks de complexe methodologie creëert doelgerichte proefemulatie geen echte randomisatie achteraf. De vrouw besloot, in overleg met haar arts, of ze met de therapie zou beginnen, wat betekent dat de groepen mogelijk verschilden in gezondheid, ernst van de symptomen, opleidingsniveau, toegang tot zorg, risico op trombose, sociale omstandigheden en een hele reeks andere kenmerken. Statistiek kan corrigeren voor bekende en gemeten factoren, maar kan onbekende of onnauwkeurig gemeten factoren niet betrouwbaar uitsluiten. Daarom noemt het begeleidende JAMA-commentaar de methode rigoureus, maar vereist nog steeds toekomstige klinische onderzoeken. [10]

Hoe verschilt doelgerichte proefsimulatie van een echte gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT)?

Kenmerkend	Gerandomiseerde proef	Doelproef-emulatie
Behandeling voorschrijven	willekeurig	bepaald door de daadwerkelijke praktijk
Evenwicht van onbekende factoren	meestal goed	niet gegarandeerd
Echte patiënten	Ja	Ja
Langdurige observatie	duur en ingewikkeld	Je kunt gebruikmaken van kant-en-klare cohorten.
Causale gevolgtrekking	sterker	hangt af van aannames
Resterende verstorende factoren	aanzienlijk minder	blijft mogelijk

Wie waren er bij het nieuwe onderzoek betrokken?

De Study of Women's Health Across the Nation, een multietnische Amerikaanse cohortstudie die specifiek is ontworpen om de overgang naar de menopauze longitudinaal te bestuderen, diende als uitgangspunt. Voor de nieuwe analyse werden gegevens van 1997 tot 2017 gebruikt. In totaal kwamen 2737 vrouwen met opvliegers of nachtzweten in aanmerking. [11]

Tijdens de observatieperiode begonnen 755 vrouwen voor het eerst met hormoontherapie. De gemiddelde leeftijd waarop met de therapie werd begonnen was 53,7 jaar, met een standaardafwijking van 4,6 jaar. De studie weerspiegelde dus vooral de klinische praktijk van vrouwen van middelbare leeftijd, en niet zozeer de start van de therapie bij 65- tot 75-jarige vrouwen vele jaren na de menopauze. [12]

Systemische oestrogeentherapie, die alleen of in combinatie met een progestageen kon worden gebruikt, werd onderzocht. De toevoeging van een progestageen is essentieel voor vrouwen met een baarmoeder, omdat systemische oestrogeentherapie zonder adequate bescherming van het baarmoederslijmvlies het risico op baarmoederslijmvlieshyperplasie en -kanker vergroot. Bij afwezigheid van een baarmoeder is een progestageen over het algemeen niet nodig.

In tegenstelling tot het Women's Health Initiative, dat zich richtte op strikt gedefinieerde geneesmiddelen en doseringen, weerspiegelt SWAN de klinische praktijk in de echte wereld door de jaren heen. Dit is zowel een voordeel als een beperking. De resultaten weerspiegelen mogelijk beter hoe hormoontherapie in de praktijk aan vrouwen wordt voorgeschreven, maar wetenschappers kunnen de algemene HR van 0,78 niet interpreteren als bewijs voor hetzelfde cardiovasculaire effect voor elk oestrogeen, elk progestageen, elke dosis en elke toedieningsroute. [13]

Het belangrijkste resultaat: het risico was 22% lager.

Gedurende de gehele onderzoeksperiode werden 224 fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen geregistreerd. Na toepassing van een model dat is ontworpen om de start van de behandeling in een gerandomiseerde studie te simuleren, bedroeg de aangepaste hazard ratio 0,78. Het betrouwbaarheidsinterval – van 0,62 tot 0,98 – ligt net onder de grens van 1, de bovengrens, dus de statistische onzekerheid is hier aanzienlijk groter dan het enkele cijfer "22%" zou kunnen suggereren. [14]

Een hazard ratio van 0,78 betekent dat gedurende de geanalyseerde periode de momentane kans op een samengestelde cardiovasculaire gebeurtenis gemiddeld ongeveer 22% lager was bij vrouwen die met hormoontherapie begonnen dan bij vrouwen die dat niet deden. Dit is een relatief cijfer en betekent niet dat hormonen één op de vijf ziekten bij vrouwen voorkomen.

De auteurs presenteren dit resultaat niet als bewijs voor cardioprotectie. De titel van de sectie 'Belangrijkste punten' in JAMA formuleert het als een geschat effect, en de conclusie waarschuwt expliciet voor resterende vertekening. Dit is vooral belangrijk omdat de zogenaamde 'gezonde-gebruikersbias' historisch gezien een aanzienlijke invloed heeft gehad op onderzoek naar hormoontherapie: vrouwen die routinematige preventieve zorg ontvangen, kunnen significant verschillen van vrouwen die dat niet doen.

Daarom is de juiste titel van de studie niet "hormoontherapie beschermt het hart", maar "het starten van hormoontherapie bij symptomatische vrouwen van middelbare leeftijd ging gepaard met een lager cardiovasculair risico in een analyse die een klinische proef simuleerde". Dit is de voorzichtige interpretatie die de auteurs van het bijbehorende commentaar van de Mayo Clinic hanteren. [15]

Basisanalyse	Betekenis
Cardiovasculaire aandoeningen	224
aHR MHT versus geen MHT	0,78
95% betrouwbaarheidsinterval	0,62-0,98
Relatief verschil	≈−22%
Statistisch consistent, maar zonder significant voordeel?	gedeeltelijk, het interval ligt dicht bij 1
Randomisatie	Nee
Bewijs van preventieve werking	Nee

Het tijdstip waarop met de therapie werd begonnen, bleek een van de belangrijkste factoren te zijn.

Toen de onderzoekers de vrouwen indeelden op basis van de tijd tussen het begin van de menopauze en de start van de behandeling, kwam een veel duidelijker patroon naar voren. Voor degenen die binnen de eerste 10 jaar na de menopauze met hormoontherapie begonnen, was de gecorrigeerde odds ratio 0,73; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,58–0,93. Dit komt overeen met een geschatte relatieve risicoreductie van ongeveer 27%.[16]

Bij vrouwen die later dan 10 jaar na de menopauze met de therapie begonnen, was het resultaat in de tegenovergestelde richting: de HR was 1,53, wat betekent dat de puntschatting een hoger risico suggereerde. Het betrouwbaarheidsinterval was echter extreem breed – 0,66–3,52 – dus statistisch gezien zijn deze gegevens compatibel met zowel een afname als een significante toename van het risico. [17]

Een statistische toets van de interactie tussen het tijdstip van aanvang van de therapie en het behandelingseffect leverde een p-waarde van 0,02 op. Dit betekent dat het verschil tussen vroege en late aanvang van de therapie groter was dan op basis van willekeurige variatie alleen verwacht zou worden. Dit resultaat ondersteunt de al lang besproken timinghypothese – de hypothese van het therapeutische venster.

Maar de limiet van 10 jaar moet niet worden gezien als een omschakeling waarna het medicijn plotseling gevaarlijk wordt. Het risico verandert geleidelijk met de leeftijd, de prevalentie van atherosclerose, hypertensie, diabetes, trombose en andere aandoeningen. "10 jaar" is een klinisch handige categorie, in overeenstemming met eerder onderzoek en aanbevelingen, en geen biologisch magisch getal. [18]

Aanvangstijd en cardiovasculair risico

MHT starttijd	aHR	95% betrouwbaarheidsinterval	Interpretatie
≤10 jaar na de menopauze	0,73	0,58-0,93	verbinding met lager risico
>10 jaar na de menopauze	1.53	0,66-3,52	geen voordeel aangetoond, mogelijk verhoogd risico
Interactie p	0,02	-	Het effect varieerde afhankelijk van het tijdstip van aanvang.

Waarom een vroege aanvang kan verschillen van een late aanvang

Een van de belangrijkste hypothesen betreft de conditie van de vaatwand. In de vroege menopauze hebben veel vrouwen nog geen significante atherosclerotische vaatziekte. Oestrogenen kunnen het endotheel, het lipidenmetabolisme, de vaattonus en diverse ontstekingsprocessen beïnvloeden. In een relatief gezond vaatstelsel zou hun gecombineerde effect theoretisch neutraal of zelfs gunstig kunnen zijn.

Na 10-20 jaar kan de situatie anders zijn. Gedurende deze tijd hopen zich atherosclerotische plaques, verkalkingen en metabole risicofactoren op. Bepaalde effecten van systemische oestrogenen op bloedstolling en ontstekingsprocessen in een dergelijke omgeving zouden theoretisch gezien tot een compleet andere klinische uitkomst kunnen leiden.

Dit idee is al lange tijd onderwerp van discussie na een heranalyse van het Women's Health Initiative en andere studies. Moderne overzichten concluderen over het algemeen dat het starten van systemische hormoontherapie bij een relatief gezonde vrouw jonger dan 60 jaar of binnen ongeveer 10 jaar na de menopauze een significant gunstiger cardiovasculair risicoprofiel heeft dan wanneer hiermee op latere leeftijd wordt begonnen. [19]

Maar een “gunstiger profiel” staat niet gelijk aan preventie van hart- en vaatziekten. Twee dingen kunnen tegelijkertijd gezegd worden: hormoontherapie kan acceptabel zijn wat betreft het cardiovasculaire risico voor een zorgvuldig geselecteerde, symptomatische vrouw in de vroege menopauze, maar het mag niet worden voorgeschreven aan een gezonde vrouw uitsluitend met het doel een hartaanval te voorkomen. Het is dit onderscheid dat de auteurs van de nieuwe studie het meest nadrukkelijk benadrukken. [20]

De sterkste associatie werd gevonden bij zwarte vrouwen.

In een aparte analyse naar ras en etniciteit werd het sterkste signaal gevonden onder zwarte deelnemers. Voor de start van hormoontherapie was de gecorrigeerde odds ratio voor cardiovasculaire gebeurtenissen 0,51; 95% CI 0,33–0,81, wat een puntschatting vertegenwoordigt van een relatieve reductie van bijna 49%. [21]

Voor blanke vrouwen en de gecombineerde categorie van andere rassen en etniciteiten werd geen duidelijk effect gevonden. De interactietoets leverde ap=0,007 op, wat duidt op statistische heterogeniteit tussen de groepen. Dit is echter een van die resultaten die bijzonder gevaarlijk zijn om direct in klinische aanbevelingen te vertalen. [22]

Ten eerste is ras in deze studies niet simpelweg een biologische genetische parameter. Het weerspiegelt tegelijkertijd verschillen in sociale omstandigheden, toegang tot gezondheidszorg, chronische stress, de prevalentie van hypertensie, obesitas en andere factoren. Ten tweede merkt het begeleidende commentaar op dat de raciale resultaten niet verder werden onderverdeeld naar de tijd tussen de menopauze en de start van de behandeling. Daarom zouden sommige van de waargenomen verschillen verklaard kunnen worden door verschillen in het tijdstip van de start van de behandeling. [23]

Daarom kan de HR van 0,51 niet worden gebruikt om te beweren dat oestrogeen biologisch gezien “beter is in het beschermen van de harten van zwarte vrouwen”. Het suggereert wel een interessante hypothese die onafhankelijke bevestiging vereist. Regina Castaneda en Stephanie Faubion van de Mayo Clinic beschouwen deze bevinding in een begeleidend commentaar dan ook als een argument voor toekomstige, specifiek opgezette studies, in plaats van als een basis voor verschillende behandelingsregimes op basis van ras. [24]

Subgroep	Resultaat
zwarte vrouwen	aHR 0,51 (0,33-0,81)
blanke vrouwen	Er is geen duidelijk effect vastgesteld.
Andere groepen	Er is geen duidelijk effect vastgesteld.
Interactie p	0,007
Gesplitste race × MHT starttijd	werd niet uitgevoerd
Klinische conclusie per ras	Het is nog niet mogelijk.

Waarom de resultaten afwijken van oude ideeën over hormoontherapie

Tot begin jaren 2000 werd hormoontherapie vaak gezien als een manier om het hart te beschermen. Dit was voornamelijk gebaseerd op observationele studies, waarin vrouwen die oestrogenen gebruikten inderdaad minder cardiovasculaire aandoeningen hadden. Grote gerandomiseerde onderzoeken, zoals het Women's Health Initiative, brachten echter later een veel complexer beeld aan het licht.

Later bleek dat de leeftijd van de deelnemers een belangrijke factor was. In het Women's Health Initiative was de gemiddelde leeftijd aanzienlijk hoger dan de leeftijd van vrouwen die doorgaans voor het eerst een behandeling zoeken voor opvliegers. Veel deelnemers begonnen pas jaren na de menopauze met hormoontherapie, wanneer het atherosclerotische proces mogelijk al behoorlijk vergevorderd is.

In 2025 werd in JAMA Internal Medicine een nieuwe analyse gepubliceerd van twee gerandomiseerde onderzoeken van het Women's Health Initiative, specifiek onder vrouwen met vasomotorische symptomen. Bij deelnemers van 50-59 jaar verhoogde hormoontherapie het atherosclerotische cardiovasculaire risico niet: de HR was 0,85 voor oestrogeen alleen en 0,84 voor oestrogeen plus medroxyprogesteron, maar de betrouwbaarheidsintervallen waren breed en lieten geen significante bescherming zien. [25]

Bij vrouwen van 70 jaar en ouder met vasomotorische symptomen lieten gerandomiseerde gegevens echter een verhoogd risico zien: HR 1,95 voor geconjugeerde oestrogenen en 3,22 voor de combinatie met medroxyprogesteron. Gerandomiseerde gegevens bevestigen dus eerder dat vroege toediening relatief veilig kan zijn voor de bloedvaten, terwijl latere toediening aanzienlijk minder gunstig kan zijn, maar bewijzen nog niet het cardiovasculaire preventieve voordeel van 22% dat in de nieuwe observationele analyse is gevonden. [26]

Hoe de twee JAMA-studies met elkaar samenhangen

Studie	Ontwerp	De belangrijkste boodschap voor jonge vrouwen met symptomen
WHI-analyse 2025	gerandomiseerde onderzoeken	Het risico op ASCVD is ongeveer neutraal.
SWAN, 2026	doelproef-emulatie	naar schatting 22% lager
Wat past bij elkaar?	-	Een vroege start ziet er beter uit dan een late.
Wat is er nog steeds in omloop?	-	Is daadwerkelijke cardioprotectie bewezen?

Waarom een nieuwe baan niet betekent dat je hormoontherapie moet volgen "voor je hart".

De auteurs van het artikel stellen expliciet dat de resultaten niet gebruikt mogen worden ter ondersteuning van het gebruik van hormonale therapie voor de preventie van hart- en vaatziekten. Dit is niet alleen te wijten aan het observationele ontwerp, maar ook omdat bij beslissingen over hormonale therapie rekening moet worden gehouden met de algehele baten-risicoverhouding, en niet slechts met één samengesteld cardiovasculair eindpunt. [27]

De belangrijkste bewezen indicatie voor systemische hormoontherapie tijdens de menopauze blijft de verlichting van hinderlijke vasomotorische symptomen. Systemische oestrogeentherapie kan ook botverlies voorkomen, maar de individuele beslissing hangt af van leeftijd, de aanwezigheid van een baarmoeder, het risico op borst- en baarmoederkanker, een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie, cardiovasculair risico en andere medische aandoeningen.

Ook de toedieningswijze is van belang. Volgens recente beoordelingen en richtlijnen heeft transdermaal estradiol over het algemeen de voorkeur bij patiënten met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie of een intermediair cardiometabool risico, omdat het minder invloed heeft op de hepatische stollingsfactoren en sommige metabole parameters dan oraal oestrogeen. Er ontbreken echter nog steeds directe, grootschalige gerandomiseerde vergelijkingen van moderne transdermale en orale regimes voor hartaanvallen en beroertes. [28]

Dit nieuwe resultaat verandert dus de perceptie van de veiligheid van vroege behandeling, in plaats van een nieuwe indicatie voor preventie te creëren. Voor een vrouw van rond de 50 met pijnlijke opvliegers en een laag cardiovasculair risico, wordt de angst dat een correct gekozen hormoontherapie onvermijdelijk "schade aan het hart zal toebrengen" steeds minder gegrond. De nieuwe studie suggereert echter niet om met hormoontherapie te beginnen puur om het risico op een hartaanval te verlagen.

Hoe verhouden de huidige aanbevelingen zich tot de resultaten?

De Europese richtlijn voor endocrinologie van 2025 staat systemische menopauzale hormoontherapie toe voor de behandeling van symptomen bij vrouwen jonger dan 60 jaar of gedurende de eerste 10 jaar na de menopauze als hun basisrisico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen laag is en er geen significante contra-indicaties zijn.[29]

Bij vrouwen met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie of een intermediair cardiovasculair risico wordt vaak de voorkeur gegeven aan transdermaal estradiol. Bij vrouwen met een hoog cardiovasculair risico of een reeds bestaande aandoening is de beslissing aanzienlijk complexer en kan systemische hormonale therapie ongepast zijn. [30]

De nieuwe SWAN-analyse sluit opvallend goed aan bij het praktijkvenster van de eerste tien jaar, dat al in de richtlijnen was opgenomen. De bronnen van bewijs verschillen echter: de richtlijnen zijn gebaseerd op een combinatie van gerandomiseerde studies, observationele gegevens en farmacologie, terwijl de nieuwe studie een belangrijke, zij het observationele, beoordeling toevoegt.

Daarom zal de klinische praktijk na publicatie waarschijnlijk niet drastisch veranderen. De studie versterkt eerder het argument dat hormoontherapie voor de menopauze niet als één enkel risico voor alle vrouwen moet worden beoordeeld, maar dat daarbij rekening moet worden gehouden met leeftijd, tijd sinds de menopauze, cardiovasculair risico bij aanvang, toedieningsweg en reden voor toediening. [31]

Waarom systemisch oestrogeen zowel gunstige als schadelijke effecten kan hebben

Oestrogenen hebben talrijke effecten op het cardiovasculaire systeem. Ze kunnen lipoproteïnen, de endotheelstikstofoxidesynthese, de vaattonus, het glucosemetabolisme en de ontstekingssignalering beïnvloeden. In een relatief gezond vaatstelsel zijn sommige van deze mechanismen potentieel gunstig. [32]

Echter, vooral bij orale inname beïnvloeden oestrogenen de lever en het hemostatische systeem. Dit kan de neiging tot bloedstolselvorming en het risico op veneuze trombo-embolie vergroten, terwijl bepaalde regimes en leeftijdsgroepen ook in verband worden gebracht met een verhoogd risico op een beroerte. Het effect kan daarom niet worden samengevat in de simpele formule "oestrogeen beschermt de bloedvaten".

De situatie met bestaande atherosclerotische plaques is nog complexer. Theoretisch gezien kunnen oestrogene effecten, die relatief gunstig zijn voor jong endotheel, zich anders manifesteren in oudere, ontstoken en verkalkte vaatwanden. Dit is een mogelijk mechanisme achter de timinghypothese.

Daarom zijn leeftijd en de tijd sinds de menopauze niet zomaar statistische variabelen. Ze kunnen verschillende biologische stadia van het cardiovasculaire systeem weerspiegelen, waarbij hetzelfde hormonale signaal verschillende effecten heeft. De nieuwe studie past goed bij dit model, maar heeft de status van coronaire plaques of de vasculaire biologie niet rechtstreeks bij elke deelnemer gemeten. [33]

Wat vooral opvalt aan het HR-cijfer van 1,53 na tien jaar is het volgende:

Een puntschatting van de HR van 1,53 bij vrouwen die meer dan 10 jaar na de menopauze met therapie zijn begonnen, lijkt op het eerste gezicht een risicoverhoging van 53% te betekenen. Dit zou echter een te optimistische interpretatie zijn. Het betrouwbaarheidsinterval liep van 0,66 tot 3,52 – een enorm bereik. [34]

Dit brede interval betekent dat er relatief weinig gegevens waren over late start van de behandeling in de SWAN-studie. Statistisch gezien is dit resultaat consistent met zowel een potentiële risicoreductie van ongeveer een derde als een meer dan drievoudige toename. Daarom kan dit cijfer op zichzelf niet worden gebruikt om het risico van late start van de behandeling te kwantificeren.

Het contrast tussen vroege en late aanvang lijkt sterker, aangezien de interactieterm 0,02 was. Dit suggereert dat het tijdstip van aanvang waarschijnlijk wel degelijk de relatie tussen behandeling en uitkomsten beïnvloedt, hoewel de precieze omvang van het late risico niet uit dit onderzoek kan worden afgeleid.

En hier zijn de gerandomiseerde gegevens van het Women's Health Initiative bijzonder nuttig: ze tonen een neutraal profiel bij jongere symptomatische vrouwen en een significant minder gunstig profiel bij de oudste groepen. De algemene gegevens spreken daarom veel betrouwbaarder over "vroeg en individueel beginnen" dan een poging om het exacte risico van late start vast te stellen op basis van een enkele SWAN-analyse. [35]

Waarom de uitkomst bij zwarte vrouwen in het bijzonder nieuw onderzoek vereist

Een relatieve reductie van bijna 49%, overeenkomend met een HR van 0,51, is het sterkste van de gepubliceerde subgroepresultaten. Indien bevestigd, zou dit effect significant kunnen zijn, aangezien de cardiovasculaire belasting en de incidentie van ernstige vasomotorische symptomen aanzienlijk variëren tussen de verschillende bevolkingsgroepen in de VS. [36]

Subgroepanalyses zijn echter altijd bijzonder gevoelig voor willekeurige effecten. Hoe meer een onderzoeker een cohort onderverdeelt op basis van leeftijd, tijd sinds de menopauze, ras en andere kenmerken, hoe minder gebeurtenissen er in elke cel overblijven en hoe minder betrouwbaar de schattingen worden.

Een bijkomende zorg is de mogelijke vertekening van het effect van het tijdstip van aanvang van de therapie door ras. In het redactioneel commentaar wordt benadrukt dat de auteurs niet in staat waren om raciale groepen tegelijkertijd te stratificeren op basis van het tijdstip van aanvang van de hormoontherapie. Daarom kan niet worden uitgesloten dat een deel van het ogenschijnlijke raciale verschil in werkelijkheid verband houdt met het moment waarop vrouwen met de behandeling zijn begonnen. [37]

Ten slotte zou het wetenschappelijk onjuist zijn om de resultaten zonder verder bewijs toe te schrijven aan ‘rassenbiologie’. Er zijn studies nodig die afzonderlijk rekening kunnen houden met sociale determinanten van gezondheid, toegang tot gezondheidszorg, stress, economische factoren, het risico op hypertensie bij aanvang en verschillen in behandelingsregimes. Daarom is het bijbehorende JAMA-artikel getiteld ‘De basis leggen voor toekomstige onderzoeken’. [38]

Welke beperkingen zijn met name belangrijk?

De belangrijkste beperking is het gebrek aan echte randomisatie. Zelfs geavanceerde doelgerichte proefsimulatie werkt alleen als onderzoekers alle belangrijke factoren die van invloed zijn op zowel de beslissing om met therapie te beginnen als het cardiovasculaire risico hebben gemeten en correct in rekening hebben gebracht. In de praktijk is een dergelijke aanname bijna nooit volledig toetsbaar. [39]

De tweede beperking betreft cardiovasculaire gebeurtenissen. Hartaanvallen, beroertes, hartfalen en revascularisatieprocedures in deze studie waren voornamelijk gebaseerd op zelfrapportage door de deelnemers, terwijl cardiovasculaire sterfgevallen werden bevestigd aan de hand van overlijdenscertificaten. Dit is minder rigoureus dan de gecentraliseerde, blinde beoordeling van gebeurtenissen in een grote gerandomiseerde studie. [40]

De derde beperking is het relatief kleine aantal gebeurtenissen: slechts 224. Dit was voldoende voor een algemene analyse, maar na uitsplitsing naar tijdstip van aanvang, ras en andere factoren neemt de statistische nauwkeurigheid sterk af. Dit verklaart bijvoorbeeld waarom het betrouwbaarheidsinterval voor late aanvang 0,66-3,52 bedraagt.

Ten vierde is het resultaat van toepassing op systemische hormoontherapie in het algemeen binnen de context van de SWAN-praktijk in de echte wereld. Het toont niet hetzelfde effect aan voor oraal estradiol, transdermaal estradiol, geconjugeerde oestrogenen en diverse progestagenen. In de huidige praktijk worden steeds vaker geneesmiddelen gebruikt die verschillen van de regimes die in oudere studies werden gebruikt, en vergelijkende gegevens over klinische cardiovasculaire uitkomsten zijn nog steeds onvoldoende. [41]

Ten slotte werd slechts één component van de algehele afweging bestudeerd: cardiovasculaire uitkomsten. De beslissing over systemische hormoontherapie vereist gelijktijdige overweging van trombose, kankergeschiedenis, conditie van het baarmoederslijmvlies en de borsten, botweefsel, ernst van de symptomen en de voorkeuren van de vrouw. Daarom zou zelfs een werkelijk matig cardioprotectief effect niet automatisch de optimale therapie voor elke patiënt bepalen.

Beperking	Waarom is het belangrijk?
Geen randomisatie	resterende verstorende factoren
Slechts 224 cardiovasculaire aandoeningen	weinig evenementen voor sommige subgroepen
Niet-fatale zelfgerapporteerde gebeurtenissen	Een classificatiefout is mogelijk.
Diverse echte MHT-regelingen	Er kan geen beste medicijn/toedieningsroute worden aangewezen.
subgroep zwarte vrouwen	onafhankelijke bevestiging vereist
De race wordt niet verder onderverdeeld op basis van tijd.	mogelijke verwarring tussen de twee effecten
Cardiovasculaire uitkomsten vormen slechts een deel van het risico.	De beslissing over MHT moet alomvattend zijn.

Wat de nieuwe studie werkelijk verandert

Deze studie biedt verdere gronden om de opvatting dat elke systemische hormoontherapie onvermijdelijk schadelijk is voor het hart van elke postmenopauzale vrouw als achterhaald te beschouwen. Bij een zorgvuldig geselecteerde populatie van middelbare leeftijd is het beeld aanzienlijk complexer, en kan een vroege start van de behandeling, volgens de beschikbare gegevens, een neutraal of mogelijk gunstig cardiovasculair profiel hebben. [42]

Het is met name belangrijk dat de nieuwe studie specifiek vrouwen met opvliegers en nachtelijk zweten analyseerde – vrouwen die om klinische redenen mogelijk hormoontherapie nodig hebben. Hierdoor zijn de resultaten directer toepasbaar op reguliere menopauzeconsultaties dan studies onder de algemene vrouwelijke bevolking, die niet per se symptomen hoeft te hebben.

De studie bevestigt ook het concept van "de juiste patiënt op het juiste moment behandelen". Er is geen eenduidig antwoord op de vraag "Is hormoonvervangende therapie veilig voor het hart?". Het antwoord hangt af van leeftijd, de tijd verstreken sinds de menopauze, de aanwezigheid van atherosclerose, trombose, diabetes en andere factoren, evenals de samenstelling van het geneesmiddel en de toedieningswijze.

Tegelijkertijd stelt JAMA een duidelijke grens aan de interpretatie: het geschatte voordeel van 22% maakt van hormoontherapie geen geneesmiddel ter preventie van hartziekten. De auteurs en redacteuren zijn van mening dat de verkregen gegevens vooral een nieuwe gerandomiseerde studie onder symptomatische vrouwen van middelbare leeftijd rechtvaardigen. [43]

Hoe de vereiste gerandomiseerde studie eruit zou kunnen zien

Een toekomstig onderzoek zou specifiek vrouwen van middelbare leeftijd met klinisch significante vasomotorische symptomen moeten omvatten – dat wil zeggen, een populatie die hormoontherapie overweegt voor veelvoorkomende medische indicaties. Vrouwen zouden willekeurig moeten worden toegewezen aan een modern hormonaal regime en een geschikte controlegroep, in plaats van behandelbeslissingen achteraf te analyseren.

Het is cruciaal om moderne geneesmiddelen te gebruiken. De meeste historische gerandomiseerde gegevens werden verkregen voor oraal toegediende geconjugeerde paardenoestrogenen en medroxyprogesteron, terwijl transdermaal 17β-estradiol en gemicroniseerd progesteron tegenwoordig veelvuldig worden gebruikt. Hun metabolische en trombotische profielen verschillen, maar directe langetermijnvergelijkingen voor hartaanvallen en beroertes zijn schaars. [44]

De studie moet voldoende langdurig zijn en niet alleen de gecombineerde cardiovasculaire uitkomstmaat beoordelen, maar ook myocardinfarct, ischemische en hemorragische beroerte, hartfalen, veneuze trombo-embolie en mortaliteit door alle oorzaken. Voordelen met betrekking tot opvliegers, slaap, botgezondheid en kwaliteit van leven moeten ook worden overwogen.

Van bijzonder belang zou een vooraf geplande beoordeling zijn van het effect op basis van de tijd sinds de laatste menstruatie en sociaal-demografische groepen. Dit zou het mogelijk maken om de twee meest interessante SWAN-hypothesen te testen – het vroege therapeutische venster en het potentiële verschil in uitkomst tussen raciale en etnische groepen – onder echte randomisatieomstandigheden. [45]

De belangrijkste conclusie

Een nieuwe studie in JAMA Internal Medicine laat zien dat bij 2737 vrouwen van middelbare leeftijd met opvliegers of nachtzweten, het starten van systemische menopauzale hormoontherapie gepaard ging met een reductie van 22% in het geschatte risico op een hartaanval, beroerte, hartfalen, revascularisatie of cardiovasculaire sterfte. De gecorrigeerde HR was 0,78, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,62–0,98. [46]

Het meest consistente resultaat betrof de timing. Wanneer de behandeling binnen 10 jaar na de menopauze werd gestart, was de HR 0,73, terwijl deze bij latere start 1,53 was, met een zeer breed betrouwbaarheidsinterval. Dit is consistent met de hypothese van het "window of opportunity", die stelt dat de vasculaire status op het moment van aanvang van de behandeling een significante invloed heeft op het uiteindelijke cardiovasculaire profiel. [47]

Bij zwarte vrouwen werd een bijzonder sterke associatie waargenomen (HR 0,51), maar deze bevinding in de subgroep kan niet worden beschouwd als bewijs voor differentiële biologische reacties op hormonen. Het vereist aparte bevestiging, aangezien de raciale schattingen niet verder werden uitgesplitst naar tijdstip van aanvang van de behandeling en gevoelig blijven voor sociale en medische verstorende factoren. [48]

De meest accurate klinische conclusie is daarom dat bij symptomatische vrouwen van middelbare leeftijd het starten van HRT vroeg in de menopauze niet geassocieerd lijkt te zijn met een verhoogd cardiovasculair risico en mogelijk zelfs met een verlaagd risico. Er is echter onvoldoende bewijs om hormoontherapie specifiek voor de preventie van cardiovasculaire ziekten voor te schrijven. Een specifiek opgezette gerandomiseerde klinische studie is nodig om de voorgestelde cardioprotectie te bevestigen. [49]

Nieuwsbronnen

Wang Z., Swanson SA, Brooks MM, Barinas-Mitchell E., Bertolet M., Magnani JW, Thurston RC, El Khoudary SR et al. Hormoontherapie tijdens de menopauze en cardiovasculair risico bij vrouwen van middelbare leeftijd met vasomotorische symptomen. JAMA Internal Medicine. Online gepubliceerd op 8 september 2026. DOI: 10.1001/jamainternmed.2026.2922.

Dit is een originele observationele studie die een gerichte klinische proef nabootst, geen gerandomiseerde studie. De gegevens zijn afkomstig uit de Study of Women's Health Across the Nation voor de periode 1997-2017; de analyse werd uitgevoerd van januari 2023 tot december 2025.

Bijbehorend redactioneel commentaar:

Castaneda R., Faubion SS Menopauzale hormoontherapie en cardiovasculaire aandoeningen - De basis leggen voor toekomstige onderzoeken. JAMA Internal Medicine. Online gepubliceerd op 8 september 2026. DOI: 10.1001/jamainternmed.2026.2877.

De auteurs van het commentaar beschouwen de doelgerichte proefsimulatie als een methodologisch sterke studie, maar benadrukken de noodzaak van een gerandomiseerde studie voordat het veronderstelde cardiovasculaire beschermende effect als causaal kan worden beschouwd.

De gerandomiseerde studie van het Women's Health Initiative uit 2025 is met name belangrijk voor vergelijking:

Rossouw JE, Aragaki AK, Manson JE et al. Hormoontherapie tijdens de menopauze en hart- en vaatziekten bij vrouwen met vasomotorische symptomen: een secundaire analyse van de gerandomiseerde klinische onderzoeken van het Women's Health Initiative. JAMA Internal Medicine. 2025;185(11):1330-1339. DOI: 10.1001/jamainternmed.2025.4510.

Het onderzoek toonde een nagenoeg neutraal atherosclerotisch cardiovasculair risico aan bij symptomatische vrouwen van 50-59 jaar, maar een duidelijke toename van het risico bij aanvang van de therapie bij vrouwen van 70 jaar en ouder.