Genetische modificatie voorkomt dat muggen malaria verspreiden

Muggen doden jaarlijks meer mensen dan welk ander dier dan ook. In 2023 infecteerden de bloedzuigende insecten naar schatting 263 miljoen mensen met malaria, wat leidde tot bijna 600.000 doden, van wie 80% kinderen.

Recente pogingen om malariaoverdracht te stoppen zijn gestrand doordat muggen resistent zijn geworden tegen insecticiden en de parasieten die malaria veroorzaken resistent zijn geworden tegen medicijnen. Deze tegenslagen zijn verergerd door de COVID-19-pandemie, die de lopende malariabestrijding bemoeilijkt.

Onderzoekers van de Universiteit van Californië, San Diego, Johns Hopkins Universiteit, UC Berkeley en de Universiteit van Sao Paulo hebben nu een nieuwe methode ontwikkeld waarmee muggen genetisch worden geblokkeerd om malaria over te dragen.

Biologen Zhiqian Li en Ethan Beer van UC San Diego, en Yuemei Dong en George Dimopoulos van Johns Hopkins University, hebben een op CRISPR gebaseerd genbewerkingssysteem ontwikkeld dat één enkel molecuul in het lichaam van een mug verandert – een kleine maar effectieve verandering die de overdracht van de malariaparasiet stopt. De genetisch gemodificeerde muggen kunnen geïnfecteerde mensen nog steeds bijten en de parasiet uit hun bloed opnemen, maar ze kunnen deze niet langer overdragen op andere mensen. Het nieuwe systeem is ontworpen om de malariaresistentie-eigenschap genetisch te verspreiden totdat hele populaties van deze insecten de parasiet niet meer bij zich dragen.

"Het veranderen van één aminozuur in een mug in een ander natuurlijk voorkomend aminozuur dat infectie door de malariaparasiet belemmert – en het verspreiden van die gunstige mutatie onder de muggenpopulatie – is een echte doorbraak", aldus Bier, hoogleraar aan de afdeling cel- en ontwikkelingsbiologie van de UC San Diego School of Biological Sciences. "Het is moeilijk te geloven dat zo'n kleine verandering zo'n dramatisch effect kan hebben."

Het nieuwe systeem gebruikt CRISPR-Cas9 als "genetische schaar" en geleidt RNA om een knip te maken in een specifiek gebied van het muggengenoom. Vervolgens vervangt het een ongewenst aminozuur dat malariaoverdracht vergemakkelijkt door een nuttig aminozuur dat het proces verstoort.

Het systeem richt zich op een gen dat codeert voor een eiwit genaamd FREP1. Dit eiwit helpt muggen zich te ontwikkelen en zich te voeden met bloed wanneer ze bijten. Het nieuwe systeem vervangt het aminozuur L224 in FREP1 door een ander allel, Q224. De parasieten gebruiken L224 om de speekselklieren van het insect te bereiken, waar ze zich voorbereiden om een nieuwe gastheer te infecteren.

Dimopoulos, hoogleraar aan de afdeling Moleculaire Microbiologie en Immunologie en lid van het Malaria Research Institute van de Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, testte samen met zijn laboratorium stammen van Anopheles stephensi-muggen, de belangrijkste overbrenger van malaria in Azië. Ze ontdekten dat het vervangen van L224 door Q224 effectief blokkeerde dat twee verschillende soorten malariaparasieten de speekselklieren binnendrongen, waardoor infectie werd voorkomen.

"Het mooie van deze aanpak is dat we een natuurlijk voorkomend allel van een muggengen gebruiken. Met één precieze verandering maken we er een krachtig schild van dat meerdere soorten malariaparasieten blokkeert – waarschijnlijk in verschillende muggenpopulaties en -soorten. Dit opent de deur naar aanpasbare, realistische ziektebestrijdingsstrategieën",
aldus George Dimopoulos.

In vervolgtests ontdekten de onderzoekers dat de genetische verandering weliswaar voorkwam dat de parasiet het lichaam infecteerde, maar dat de groei en voortplanting van de muggen onaangetast bleven. Muggen met de nieuwe versie van Q224 waren even levensvatbaar als muggen met het originele aminozuur L224 – een belangrijke prestatie, aangezien het FREP1-eiwit een belangrijke rol speelt in de biologie van muggen, los van de rol die het speelt bij de overdracht van malaria.

Vergelijkbaar met het "gene drive"-systeem ontwikkelden de onderzoekers een methode waarmee muggen het Q224-allel kunnen erven en verspreiden onder de populatie, waardoor de overdracht van malariaparasieten wordt gestopt. Dit nieuwe "allel drive"-systeem volgt op een vergelijkbaar systeem dat onlangs in het laboratorium van Beer is ontwikkeld en dat de resistentie tegen insecticiden bij landbouwplagen genetisch omkeert.

"In die eerdere studie hebben we een zelfbeëindigende aandrijving gecreëerd die een fruitvliegpopulatie van insecticideresistentie terugbrengt naar vatbaarheid. Dan verdwijnt dat genetische cassette-element simpelweg, waardoor er alleen nog een 'verwilderde' populatie overblijft", legde Bier uit. "Een soortgelijk spooksysteem zou muggenpopulaties kunnen omzetten in dragerschap van de parasietresistente FREP1Q-variant."

Hoewel de onderzoekers hebben aangetoond dat het vervangen van L224 door Q224 effectief is, begrijpen ze nog niet volledig waarom deze verandering zo effectief werkt. Verder onderzoek is gaande om precies te bepalen hoe het aminozuur Q224 de toegangsroute van de parasiet blokkeert.

"Deze doorbraak is het resultaat van onberispelijk teamwork en innovatie binnen wetenschappelijke instellingen", voegde Dimopoulos eraan toe. "Samen hebben we de genetische hulpmiddelen van de natuur gebruikt om muggen tot bondgenoten te maken in de strijd tegen malaria."

Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Nature.