Wetenschappers vinden manier om hersenveranderingen bij Alzheimer terug te draaien met kankermedicijnen

Wetenschappers van UC San Francisco en het Gladstone Institute hebben kankerbestrijdende medicijnen geïdentificeerd die de veranderingen die optreden in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer, kunnen terugdraaien. Ze kunnen de symptomen van de ziekte mogelijk vertragen of zelfs terugdraaien.

In een onderzoek gepubliceerd in Cell vergeleken wetenschappers de genexpressie van de ziekte van Alzheimer met veranderingen die worden veroorzaakt door 1.300 goedgekeurde medicijnen. Daaruit bleek dat een combinatie van twee kankermedicijnen de meest voorkomende vorm van dementie zou kunnen behandelen.

De studie analyseerde eerst hoe de ziekte van Alzheimer de genexpressie in individuele cellen in de menselijke hersenen verandert. Vervolgens zochten de onderzoekers naar bestaande medicijnen, die al zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA), die de tegenovergestelde veranderingen in de genexpressie veroorzaken.

Ze zochten specifiek naar medicijnen die de veranderingen in genexpressie in neuronen en andere soorten hersencellen, gliacellen genaamd, die beschadigd of veranderd zijn door de ziekte van Alzheimer, konden terugdraaien.

Vervolgens analyseerden de onderzoekers miljoenen elektronische medische dossiers en toonden aan dat patiënten die sommige van deze medicijnen slikten als onderdeel van hun behandeling voor andere aandoeningen, minder kans hadden om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen.

Toen ze een combinatie van de twee beste medicijnen, die allebei antikankermiddelen zijn, testten op een muismodel voor de ziekte van Alzheimer, bleek dat de hersendegeneratie bij de muizen afnam en zelfs hun geheugen herstelde.

"De ziekte van Alzheimer brengt complexe veranderingen in de hersenen met zich mee die het bestuderen en behandelen ervan lastig maken, maar onze computationele tools hebben de deur geopend om deze complexiteit direct aan te pakken", aldus Marina Sirota, PhD, waarnemend directeur van het Bacharach Institute for Computational Health Sciences aan de UCSF, hoogleraar kindergeneeskunde en co-auteur van het artikel.
"We zijn verheugd dat onze computationele aanpak ons heeft geleid tot een potentiële combinatietherapie voor de ziekte van Alzheimer, gebaseerd op bestaande, door de FDA goedgekeurde medicijnen."

Big data van patiënten en cellen wijzen op nieuwe Alzheimertherapie

De ziekte van Alzheimer treft 7 miljoen mensen in de VS en veroorzaakt een gestage achteruitgang van cognitieve functies, leervermogen en geheugen. Toch hebben tientallen jaren van onderzoek slechts twee door de FDA goedgekeurde medicijnen opgeleverd, die de achteruitgang niet significant kunnen vertragen.

"De ziekte van Alzheimer is waarschijnlijk het gevolg van meerdere veranderingen in een groot aantal genen en eiwitten die samenwerken om de gezondheid van de hersenen te verstoren", aldus Yadong Huang, MD, PhD, senior wetenschapper en directeur van het Gladstone Translational Research Center, hoogleraar neurologie en pathologie aan de UCSF en medeauteur van het artikel.
"Dit maakt de ontwikkeling van medicijnen extreem uitdagend, aangezien medicijnen traditioneel zijn ontworpen om één enkel gen of eiwit aan te pakken dat de ziekte veroorzaakt."

Het team gebruikte openbaar beschikbare gegevens uit drie hersenonderzoeken naar Alzheimer, waarbij de genexpressie werd gemeten in individuele hersencellen van overleden donoren met en zonder Alzheimer. Ze gebruikten deze gegevens om genexpressiehandtekeningen voor Alzheimer te creëren in neuronen en glia.

De onderzoekers vergeleken deze signaturen vervolgens met resultaten uit de Connectivity Map-database, die gegevens bevat over de effecten van duizenden medicijnen op de genexpressie in menselijke cellen.

Van de 1.300 medicijnen:

• 86 draaide de genexpressie van de ziekte van Alzheimer om in één celtype.
• 25 heeft het in verschillende typen hersencellen teruggedraaid.
• Slechts 10 zijn tot nu toe door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij mensen.

Het team analyseerde gegevens uit het UC Health Data Warehouse (geanonimiseerde informatie van 1,4 miljoen mensen ouder dan 65) en ontdekte dat verschillende van deze medicijnen het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer op de lange termijn leken te verminderen.

"Met al deze bestaande databronnen hebben we de lijst teruggebracht van 1300 medicijnen naar 86, vervolgens naar 10 en uiteindelijk naar vijf", aldus Yaqiao Li, PhD, voormalig promovendus in het laboratorium van Sirota aan de UCSF, nu postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Huang in Gladstone en hoofdauteur van het artikel.
"De bijzonder rijke data die door alle medische centra van de UC zijn verzameld, hebben ons meteen de meest veelbelovende medicijnen opgeleverd. Het is een soort gesimuleerde klinische studie."

Combinatietherapie klaar voor de volgende stap

Li, Huang en Sirota selecteerden twee antikankermedicijnen uit de vijf beste kandidaten voor laboratoriumonderzoek. Ze veronderstelden dat het ene medicijn, letrozol, neuronen zou kunnen helpen, en het andere, irinotecan, gliacellen. Letrozol wordt vaak gebruikt voor de behandeling van borstkanker, en irinotecan wordt gebruikt voor de behandeling van darm- en longkanker.

Het team gebruikte een muizenmodel van agressieve Alzheimer met verschillende mutaties die met de ziekte geassocieerd zijn. Naarmate de muizen ouder werden, ontwikkelden ze Alzheimer-achtige symptomen en werden ze behandeld met een of beide medicijnen.

De combinatie van twee kankermedicijnen draaide verschillende aspecten van Alzheimer in dit diermodel om. Het elimineerde de genexpressie in neuronen en gliacellen die ontstonden naarmate de ziekte vorderde. Het verminderde de vorming van toxische eiwitklonters en hersendegeneratie. En, cruciaal, het herstelde het geheugen.

"Het is spannend om de computergegevens bevestigd te zien in een veelgebruikt muismodel voor de ziekte van Alzheimer", aldus Huang. Hij verwacht dat het onderzoek binnenkort zal worden omgezet in een klinische studie om de combinatietherapie direct bij patiënten te testen.

"Als volledig onafhankelijke gegevensbronnen, zoals genexpressiegegevens in individuele cellen en medische dossiers, ons dezelfde paden en dezelfde medicijnen wijzen, en die medicijnen vervolgens effectief zijn in een genetisch model van de ziekte van Alzheimer, dan zijn we misschien echt op de goede weg", aldus Sirota.
"We hopen dat dit snel kan worden vertaald naar een echte oplossing voor miljoenen Alzheimerpatiënten."