Belangrijkste functionele eenheden van de huid die betrokken zijn bij de genezing van huiddefecten en littekenvorming

Er zijn veel klevende moleculen. Ze vormen allemaal een ondersteunend netwerk waarlangs cellen zich kunnen bewegen, waarbij ze zich binden aan bepaalde receptoren op het oppervlak van celmembranen en informatie aan elkaar doorgeven via mediatoren: cytokines, groeifactoren, stikstofmonoxide, etc.

Basale keratinocyt

De basale keratinocyt is niet alleen de moedercel van de opperhuid, waaruit alle bovenliggende cellen ontstaan, maar ook een mobiel en krachtig bio-energetisch systeem. Het produceert een groot aantal biologisch actieve moleculen, zoals epidermale groeifactor (EGF), insuline-achtige groeifactoren (IGF), fibroblastgroeifactoren (FGF), bloedplaatjesgroeifactor (PDGF), macrofaaggroeifactor (MDGF), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), transformerende groeifactor alfa (TGF-a), enz. Nadat ze via informatiemoleculen over de schade aan de opperhuid hebben geleerd, beginnen basale keratinocyten en cambiale cellen van zweetklieren en haarzakjes actief te prolifereren en zich langs de bodem van de wond te bewegen voor epithelialisatie. Gestimuleerd door wonddetritus, ontstekingsmediatoren en fragmenten van vernietigde cellen, synthetiseren ze actief groeifactoren die een versnelde wondgenezing bevorderen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Collageen

De belangrijkste structurele component van bindweefsel en littekenweefsel is collageen. Collageen is het meest voorkomende eiwit bij zoogdieren. Het wordt in de huid gesynthetiseerd door fibroblasten uit vrije aminozuren in aanwezigheid van een cofactor - ascorbinezuur - en vormt bijna een derde van de totale massa van menselijke eiwitten. Het bevat proline, lysine, methionine en tyrosine in kleine hoeveelheden. Glycine is goed voor 35%, en hydroxyproline en hydroxylysine elk voor 22%. Ongeveer 40% ervan bevindt zich in de huid, waar het wordt vertegenwoordigd door collageentypen I, III, IV, V en VII. Elk type collageen heeft zijn eigen structurele kenmerken, preferentiële lokalisatie en vervult dienovereenkomstig verschillende functies. Collageen type III bestaat uit dunne fibrillen; in de huid wordt het reticulair eiwit genoemd. Het is in grotere hoeveelheden aanwezig in het bovenste deel van de lederhuid. Collageen type I is het meest voorkomende menselijke collageen; het vormt dikkere fibrillen in de diepere lagen van de lederhuid. Collageen type IV is een onderdeel van het basale membraan. Collageen type V maakt deel uit van de bloedvaten en alle lagen van de dermis. Collageen type VII vormt 'verankerende' fibrillen die het basale membraan verbinden met de papillaire laag van de dermis.

De basisstructuur van collageen is een tripletpolypeptideketen die een drievoudige helixstructuur vormt, die bestaat uit alfaketens van verschillende typen. Er zijn vier soorten alfaketens; hun combinatie bepaalt het type collageen. Elke keten heeft een molecuulgewicht van ongeveer 120.000 kDa. De uiteinden van de ketens zijn vrij en nemen niet deel aan de vorming van de helix, waardoor deze punten gevoelig zijn voor proteolytische enzymen, met name collagenase, dat specifiek de bindingen tussen glycine en hydroxyproline verbreekt. In fibroblasten bestaat collageen uit triplethelices van procollageen. Na expressie in de intercellulaire matrix wordt procollageen omgezet in tropocollageen. Tropocollageenmoleculen zijn met een kwart van de lengte aan elkaar verbonden, gefixeerd door disulfidebruggen en verkrijgen zo een strookvormige striatie die zichtbaar is onder een elektronenmicroscoop. Nadat collageenmoleculen (tropocollageen) in de extracellulaire omgeving zijn vrijgekomen, verzamelen ze zich in collageenvezels en -bundels die dichte netwerken vormen, waardoor een sterk raamwerk in de lederhuid en de onderhuid ontstaat.

Subfibrillen moeten worden beschouwd als de kleinste structurele eenheid van volwassen collageen in de menselijke huiddermis. Ze hebben een diameter van 3-5 μm en zijn spiraalvormig gerangschikt langs de fibril, die wordt beschouwd als een structureel element van collageen van de 2e orde. Fibrillen hebben een diameter van 60 tot 110 μm. Collageenfibrillen, gegroepeerd in bundels, vormen collageenvezels. De diameter van een collageenvezel is van 5-7 μm tot 30 μm. Dicht bij elkaar gelegen collageenvezels worden gevormd tot collageenbundels. Vanwege de complexiteit van de collageenstructuur, de aanwezigheid van spiraalvormige tripletstructuren verbonden door crosslinks van verschillende ordes, duurt de synthese en katabolisme van collageen een lange periode, tot wel 60 dagen.

Bij huidtrauma, dat altijd gepaard gaat met hypoxie, ophoping van afbraakproducten en vrije radicalen in de wond, neemt de proliferatieve en synthetische activiteit van fibroblasten toe en reageren ze met een verhoogde collageensynthese. Het is bekend dat de vorming van collageenvezels bepaalde voorwaarden vereist. Zo versnellen een licht zure omgeving, sommige elektrolyten, chondroïtinesulfaat en andere polysacchariden de fibrillogenese. Vitamine C, catecholamines en onverzadigde vetzuren, met name linolzuur, remmen de collageenpolymerisatie. De zelfregulatie van de collageensynthese en -afbraak wordt ook gereguleerd door aminozuren die zich in de intercellulaire omgeving bevinden. Zo remt het polykation poly-L-lysine de collageenbiosynthese en stimuleert het polyanion poly-L-glutamaat deze. Doordat de tijd van collageensynthese voorrang heeft op de tijd van afbraak, vindt er een aanzienlijke ophoping van collageen in de wond plaats, wat de basis vormt voor het toekomstige litteken. De afbraak van collageen gebeurt met behulp van de fibrinolytische activiteit van speciale cellen en specifieke enzymen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Collageenase

Het specifieke enzym voor de afbraak van de meest voorkomende collageentypen I en III in de huid is collageenase. Enzymen zoals elastase, plasminogeen en andere enzymen spelen een ondersteunende rol. Collageenase reguleert de hoeveelheid collageen in de huid en het littekenweefsel. Aangenomen wordt dat de grootte van het litteken dat na genezing van de wond op de huid achterblijft, voornamelijk afhangt van de activiteit van collageenase. Het wordt geproduceerd door epidermale cellen, fibroblasten, macrofagen en eosinofielen en is een metalloproteïnase. Fibroblasten die deelnemen aan de vernietiging van collageenbevattende structuren worden fibroclasten genoemd. Sommige fibroclasten scheiden niet alleen collageenase af, maar absorberen en gebruiken ook collageen. Afhankelijk van de specifieke situatie in de wond, de toestand van het macro-organisme, de rationaliteit van de behandelingsmaatregelen, de aanwezigheid van gelijktijdig aanwezige flora, overheersen in het letselgebied fibrinogenese- of fibroclasisprocessen, d.w.z. de synthese of vernietiging van collageenbevattende structuren. Als nieuwe cellen die collageenase produceren de ontstekingsplaats niet meer binnendringen en oude cellen dit vermogen verliezen, ontstaat een voorwaarde voor collageenaccumulatie. Bovendien betekent een hoge collageenactiviteit in de ontstekingsplaats niet dat dit een garantie is voor optimalisatie van herstelprocessen en dat de wond verzekerd is tegen vezelachtige transformaties. Activering van fibrolytische processen wordt vaak beschouwd als een verergering van de ontsteking en de chronisatie ervan, terwijl de overheersing van fibrogenese wordt beschouwd als een vermindering ervan. Fibrogenese, of de vorming van littekenweefsel op de plaats van huidletsel, vindt voornamelijk plaats met de deelname van mestcellen, lymfocyten, macrofagen en fibroblasten. Het activerende vasoactieve moment wordt uitgevoerd met behulp van mestcellen, biologisch actieve stoffen die helpen lymfocyten naar de laesie te lokken. Weefselafbraakproducten activeren T-lymfocyten, die via lymfokines macrofagen verbinden met het fibroblastproces of macrofagen direct stimuleren met proteasen (necrohormonen). Mononucleaire cellen stimuleren niet alleen de werking van fibroblasten, maar remmen deze ook. Ze fungeren als echte regulatoren van de fibrogenese door ontstekingsmediatoren en andere proteasen vrij te geven.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mestcellen

Mestcellen zijn cellen die gekenmerkt worden door een pleomorfisme met grote ronde of ovale kernen en hyperchroom gekleurde basofiele granula in het cytoplasma. Ze worden in grote hoeveelheden aangetroffen in de bovenste dermis en rond bloedvaten. Ze vormen een bron van biologisch actieve stoffen (histamine, prostaglandine E2, chemotactische factoren, heparine, serotonine, bloedplaatjesgroeifactor, enz.). Wanneer de huid beschadigd is, geven mestcellen deze af aan de extracellulaire omgeving, wat een eerste kortdurende vaatverwijdende reactie op de verwonding teweegbrengt. Histamine is een krachtig vasoactief geneesmiddel dat leidt tot vaatverwijding en verhoogde permeabiliteit van de vaatwand, met name de postcapillaire venulen. In 1891 beoordeelde II Mechnikov deze reactie als beschermend om de toegang van leukocyten en andere immunocompetente cellen tot de laesie te vergemakkelijken. Bovendien stimuleert het de synthetische activiteit van melanocyten, die geassocieerd wordt met de veelvoorkomende posttraumatische pigmentatie. Het stimuleert ook de mitose van epidermale cellen, een van de belangrijkste momenten in wondgenezing. Heparine vermindert op zijn beurt de permeabiliteit van de intercellulaire substantie. Mestcellen reguleren dus niet alleen vasculaire reacties in de wondzone, maar ook intercellulaire interacties, en daarmee immunologische, beschermende en herstellende processen in de wond.

Macrofagen

In het proces van fibrogenese, bij wondgenezing, spelen lymfocyten, macrofagen en fibroblasten een doorslaggevende rol. Andere cellen spelen een ondersteunende rol, omdat ze de functie van de triade (lymfocyten, macrofagen, fibroblasten) kunnen beïnvloeden via histamine en biogene aminen. Cellen interageren met elkaar en met de extracellulaire matrix via membraanreceptoren, adhesieve intercellulaire en cellulaire matrixmoleculen en mediatoren. De activiteit van lymfocyten, macrofagen en fibroblasten wordt ook gestimuleerd door weefselafbraakproducten. T-lymfocyten verbinden macrofagen via lymfokinen met het fibroblastproces of stimuleren macrofagen rechtstreeks met proteasen (necrohormonen). Macrofagen stimuleren op hun beurt niet alleen de functies van fibroblasten, maar remmen deze ook door ontstekingsmediatoren en andere proteasen af te geven. Tijdens de wondgenezing zijn macrofagen de belangrijkste cellen die actief zijn. Zij spelen een actieve rol bij het reinigen van de wond van celresten en bacteriële infecties en bevorderen de wondgenezing.

De functie van macrofagen in de opperhuid wordt ook vervuld door Langerhanscellen, die ook in de lederhuid voorkomen. Wanneer de huid beschadigd raakt, raken ook Langerhanscellen beschadigd, waarbij ontstekingsmediatoren vrijkomen, zoals lysosomale enzymen. Weefselmacrofagen of histiocyten vormen ongeveer 25% van de cellulaire elementen van bindweefsel. Ze synthetiseren een aantal mediatoren, enzymen, interferonen, groeifactoren, complementeiwitten en tumornecrosefactor, en hebben een hoge fagocyterende en bactericide activiteit, enz. Wanneer de huid beschadigd raakt, neemt het metabolisme van histiocyten sterk toe, nemen ze in omvang toe en neemt hun bactericide, fagocyterende en synthetische activiteit toe, waardoor een groot aantal biologisch actieve moleculen de wond binnendringt.

Het is vastgesteld dat fibroblastgroeifactor, epidermale groeifactor en insuline-achtige factor, afgescheiden door macrofagen, de wondgenezing versnellen. Transformerende groeifactor bèta (TGF-B) stimuleert de vorming van littekenweefsel. Activering van de activiteit van macrofagen of blokkering van bepaalde receptoren van celmembranen kan het huidherstelproces reguleren. Met immunostimulantia is het bijvoorbeeld mogelijk om macrofagen te activeren en zo de niet-specifieke immuniteit te verhogen. Het is bekend dat de macrofaag receptoren heeft die mannose- en glucosebevattende polysacchariden (mannanen en glucanen) herkennen, die aanwezig zijn in aloë vera. Het werkingsmechanisme van aloëpreparaten die worden gebruikt voor langdurig niet-genezende wonden, zweren en acne is derhalve duidelijk.

Fibroblasten

De basis en meest voorkomende cellulaire vorm van bindweefsel is de fibroblast. De functie van fibroblasten omvat de productie van koolhydraat-eiwitcomplexen (proteoglycanen en glycoproteïnen), de vorming van collageen, reticuline en elastische vezels. Fibroblasten reguleren het metabolisme en de structurele stabiliteit van deze elementen, inclusief hun katabolisme, modellering van hun "micro-omgeving" en epitheliale-mesenchymale interactie. Fibroblasten produceren glycosaminoglycanen, waarvan hyaluronzuur de belangrijkste is. In combinatie met de vezelachtige componenten van fibroblasten bepalen ze ook de ruimtelijke structuur (architectonics) van bindweefsel. De populatie fibroblasten is heterogeen. Fibroblasten van verschillende mate van rijpheid worden onderverdeeld in slecht gedifferentieerd, jong, volwassen en inactief. Volwassen vormen omvatten fibroclasten, waarbij het proces van collageenafbraak prevaleert boven de functie van de productie ervan.

De afgelopen jaren is de heterogeniteit van het "fibroblastsysteem" nader onderzocht. Er zijn drie mitotisch actieve voorlopercellen van fibroblasten gevonden: de celtypen MFI, MFII, MFIII en drie postmitotische fibrocyten: PMFIV, PMFV en PMFVI. Door celdelingen differentieert MFI achtereenvolgens in MFII, MFIII en PMMV. PMFV en PMFVI worden gekenmerkt door het vermogen om collageen I, III en V, progeoglycanen en andere componenten van de intercellulaire matrix te synthetiseren. Na een periode van hoge metabole activiteit degenereert PMFVI en ondergaat apoptose. De optimale verhouding tussen fibroblasten en fibrocyten is 2:1. Naarmate fibroblasten zich ophopen, vertraagt hun groei als gevolg van het stoppen van de deling van volwassen cellen die zijn overgeschakeld op collageenbiosynthese. Collageenafbraakproducten stimuleren de synthese ervan volgens het feedbackprincipe. De vorming van nieuwe cellen uit voorlopers stopt door het uitputten van de groeifactoren en door de productie van groeiremmers door de fibroblasten zelf - chalones.

Bindweefsel is rijk aan cellulaire elementen, maar de verscheidenheid aan cellulaire vormen is bijzonder breed bij chronische ontstekingen en fibroserende processen. Zo verschijnen atypische, gigantische, pathologische fibroblasten in keloïde littekens in grootte (van 10x45 tot 12x65 μm), die een pathognomonisch teken van keloïde zijn. Fibroblasten verkregen uit hypertrofische littekens worden door sommige auteurs myofibroblasten genoemd vanwege de sterk ontwikkelde bundels actinische filamenten, waarvan de vorming geassocieerd is met de verlenging van de fibroblastvorm. Deze bewering kan echter worden betwist, aangezien alle fibroblasten in vivo, met name in littekens, een langwerpige vorm hebben en hun uitlopers soms een lengte hebben die meer dan 10 keer de grootte van het cellichaam overschrijdt. Dit wordt verklaard door de dichtheid van het littekenweefsel en de mobiliteit van fibroblasten. Ze bewegen zich langs de bundels collageenvezels in de dichte massa van het litteken in een onbeduidende hoeveelheid interstitiële substantie. Ze rekken zich uit langs hun as en veranderen soms in dunne spoelvormige cellen met zeer lange uitlopers.

Verhoogde mitotische en synthetische activiteit van fibroblasten na huidtrauma wordt eerst gestimuleerd door weefselafbraakproducten, vrije radicalen, vervolgens door groeifactoren: (PDGF) - plaatjes-afgeleide groeifactor, fibroblastgroeifactor (FGF), vervolgens iMDGF - macrofaaggroeifactor. Fibroblasten synthetiseren zelf proteasen (collagenase, hyaluronidase, elastase), plaatjes-afgeleide groeifactor, transformerende groeifactor-bèta, epidermale groeifactor, collageen, elastine, enz. Reorganisatie van granulatieweefsel tot littekenweefsel is een complex proces gebaseerd op een voortdurend veranderende balans tussen collageensynthese en de afbraak ervan door collagenase. Afhankelijk van de specifieke situatie produceren fibroblasten collageen of scheiden ze collagenase uit onder invloed van proteasen en, vooral, plasminogeenactivator. De aanwezigheid van jonge, ongedifferentieerde vormen van fibroblasten; Gigantische, pathologische, functioneel actieve fibroblasten zorgen samen met een overmatige collageensynthese voor de voortdurende groei van keloïde littekens.

[ 14 ], [ 15 ]

Hyaluronzuur

Het is een natuurlijk polysacharide met een hoog moleculair gewicht (1.000.000 dalton) dat zich in de interstitiële substantie bevindt. Hyaluronzuur is niet-soortspecifiek en hydrofiel. Een belangrijke fysische eigenschap van hyaluronzuur is de hoge viscositeit, waardoor het de rol vervult van een bindmiddel dat collageenbundels en -fibrillen aan elkaar en aan cellen bindt. De ruimte tussen collageenfibrillen, kleine bloedvaten en cellen wordt ingenomen door een oplossing van hyaluronzuur. Hyaluronzuur omhult kleine bloedvaten, versterkt hun wanden en voorkomt de uitscheiding van het vloeibare deel van het bloed in de omliggende weefsels. Het vervult grotendeels een ondersteunende functie door de weerstand van weefsels en huid tegen mechanische factoren te handhaven. Hyaluronzuur is een sterk kation dat actief anionen bindt in de interstitiële ruimte. Uitwisselingsprocessen tussen de cellulaire en extracellulaire ruimte en proliferatieve processen in de huid zijn dus afhankelijk van de toestand van glycosaminoglycanen en hyaluronzuur. Eén molecuul hyaluronzuur heeft de capaciteit om ongeveer 500 watermoleculen vast te houden, wat de basis vormt voor de hydrofiliteit en vochtcapaciteit van de interstitiële ruimte.

Hyaluronzuur wordt in grotere hoeveelheden aangetroffen in de papillaire laag van de dermis, de korrellaag van de epidermis, en langs de bloedvaten en aanhangsels van de huid. Door de vele carboxylgroepen is het hyaluronzuurmolecuul negatief geladen en kan het zich in een elektrisch veld bewegen. De depolymerisatie van het zuur wordt uitgevoerd door het enzym hyaluronidase (lidase), dat in twee fasen werkt. Eerst depolymeriseert het enzym het molecuul en splitst het het vervolgens in kleine fragmenten. Hierdoor neemt de viscositeit van de door het zuur gevormde gels sterk af en neemt de permeabiliteit van de huidstructuren toe. Door deze eigenschappen kunnen bacteriën die hyaluronidase synthetiseren de huidbarrière gemakkelijk doorbreken. Hyaluronzuur stimuleert fibroblasten, bevordert hun migratie en activeert de collageensynthese. Het heeft een desinfecterende, ontstekingsremmende en wondhelende werking. Bovendien heeft het antioxiderende, immuunstimulerende eigenschappen en vormt het geen complexen met eiwitten. Doordat het zich in de intercellulaire ruimte van het bindweefsel bevindt in de vorm van een stabiele gel met water, zorgt het voor de afvoer van stofwisselingsproducten via de huid.

Fibronectine

Tijdens het stoppen van de ontstekingsreactie wordt de bindweefselmatrix hersteld. Een van de belangrijkste structurele componenten van de extracellulaire matrix is het glycoproteïne fibronectine. Fibroblasten en macrofagen van de wond scheiden actief fibronectine uit om de wondcontractie te versnellen en het basaalmembraan te herstellen. Elektronenmicroscopisch onderzoek van wondfibroblasten onthult een groot aantal parallelle bundels cellulaire fibronectinefilamenten, waardoor een aantal onderzoekers wondfibroblasten myofibroblasten konden noemen. Omdat fibronectine een adhesief molecuul is en in twee vormen voorkomt – cellulair en plasmatisch – fungeert het in de intercellulaire matrix als "spanten" en zorgt het voor sterke hechting van fibroblasten aan de bindweefselmatrix. Cellulaire fibronectinemoleculen binden zich aan elkaar via disulfidebruggen en vullen samen met collageen, elastine en glycosaminoglycanen de intercellulaire matrix. Tijdens wondgenezing fungeert fibronectine als een primair raamwerk dat een bepaalde oriëntatie van fibroblasten en collageenvezels in de herstelzone creëert. Het bindt collageenvezels aan fibroblasten via actinische bundels fibroblastfilamenten. Fibronectine kan dus fungeren als regulator van de balans van fibroblastprocessen, door fibroblasten aan te trekken, zich te binden aan collageenfibrillen en hun groei te remmen. Men kan stellen dat dankzij fibronectine de fase van ontstekingsinfiltratie in de wond zelf overgaat in de granulomateuze-fibreuze fase.

[ 16 ]