Radiotherapie helpt de resistentie tegen immunotherapie bij sommige vormen van kanker te overwinnen

Door het immuunsysteem te activeren, zorgt radiotherapie ervoor dat bepaalde tumoren die resistent zijn voor immunotherapie, toch vatbaar zijn voor behandeling. Dat leidt tot positieve resultaten voor patiënten, zo blijkt uit een nieuw onderzoek onder leiding van wetenschappers van het Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology van het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en het Nederlands Kanker Instituut.

In een onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Nature Cancer hebben wetenschappers de moleculaire biologie van niet-kleincellige longkanker onder de loep genomen om te achterhalen wat er op cellulair en moleculair niveau gebeurt in de loop van de tijd wanneer de kanker wordt behandeld met radiotherapie gevolgd door immunotherapie of alleen immunotherapie.

Ze ontdekten dat radiotherapie in combinatie met immunotherapie een systemische antitumor-immuunrespons induceerde bij longkanker die doorgaans niet reageert op immunotherapie. De combinatietherapie liet ook een verbeterde klinische respons zien bij patiënten bij wie de tumoren tekenen van resistentie tegen immunotherapie vertoonden.

Klinisch gezien suggereren de resultaten dat radiotherapie bij sommige patiënten de resistentie tegen immunotherapie kan overwinnen.

"Voor een subgroep van longkankers waarbij we doorgaans geen therapeutisch antwoord verwachten, kan radiotherapie bijzonder effectief zijn bij het omzeilen van primaire resistentie tegen immunotherapie; dit geldt mogelijk ook voor verworven resistentie", aldus hoofdonderzoeker Valsamo ("Elsa") Anagnostou, MD, PhD, mededirecteur van het Upper Aerial and Digestive Tract Tumors Program, directeur van het Thoracic Oncology Bioarchives, hoofd van de Precision Oncology Analytics Group, mededirecteur van het Molecular Oncology Panel en mededirecteur van het Johns Hopkins University Center for Precision Medicine in Lung Cancer.

Wetenschappers proberen al lange tijd beter te begrijpen waarom sommige tumoren resistent worden tegen immunotherapie. Immunotherapie is een behandelstrategie waarbij het immuunsysteem van het lichaam wordt gebruikt om kankercellen te bestrijden. Ook proberen ze te achterhalen hoe die resistentie kan worden doorbroken.

Er wordt gesteld dat radiotherapie een mogelijke manier is om een systemische immuunreactie op te wekken via een uniek fenomeen dat het abscopaal effect wordt genoemd.

Bestraling van de primaire tumorplek doodt doorgaans tumorcellen en laat hun inhoud vrijkomen in de lokale micro-omgeving. Soms herkent het immuunsysteem deze inhoud, 'leert' het de moleculaire vingerafdruk van de tumor en activeert vervolgens immuuncellen in het hele lichaam om kankercellen aan te vallen in andere delen van de tumor die niet door de bestraling zijn getroffen, inclusief cellen ver van de primaire plek.

Vanwege dit effect zou radiotherapie de effectiviteit van immunotherapie tegen kanker mogelijk kunnen verbeteren, zelfs in gebieden die niet bestraald zijn. Er is echter weinig bekend over de moleculaire biologie van het abscopale effect of hoe te voorspellen wanneer en bij welke patiënten het zal optreden.

Om dit fenomeen te bestuderen, verzamelden Anagnostou en haar collega's op verschillende momenten tijdens hun behandeling en op verschillende plekken in het lichaam monsters van longkankerpatiënten, niet alleen van de primaire tumor.

Zij werkten samen met Willemijn Thielen en Paul Baas van het Nederlands Kanker Instituut, die een fase II klinische studie uitvoerden waarin ze keken naar het effect van radiotherapie gevolgd door immunotherapie, met name de PD-1-remmer pembrolizumab.

Met de hulp van Thielen en Baas analyseerde het team van Anagnostou 293 bloed- en tumormonsters van 72 patiënten, afgenomen bij aanvang van de behandeling en drie tot zes weken na aanvang van de behandeling. Patiënten in de controlegroep kregen alleen immunotherapie, terwijl de experimentele groep radiotherapie kreeg, gevolgd door immunotherapie.

Het team voerde vervolgens multi-omics-analyses uit op de monsters – dat wil zeggen dat ze verschillende ‘-omics’-instrumenten combineerden, waaronder genomics, transcriptomics en verschillende cellulaire assays, om diepgaand in kaart te brengen wat er systemisch met het immuunsysteem gebeurde en in de lokale micro-omgeving van tumoren die niet rechtstreeks aan straling waren blootgesteld.

Het team richtte zich met name op immunologisch "koude" tumoren – tumoren die doorgaans niet reageren op immunotherapie. Deze tumoren kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van bepaalde biomarkers: een lage mutatielast, een gebrek aan PD-L1-eiwitexpressie of de aanwezigheid van mutaties in de Wnt-signaalroute.

Na bestraling en immunotherapie ontdekte het team dat de "koude" tumoren, die ver van de bestralingslocatie lagen, een significante reorganisatie van de tumormicro-omgeving ondergingen. Anagnostou beschrijft dit als een "opwarming" van de tumoren – een overgang van lage of afwezige immuunactiviteit naar ontstoken gebieden met sterke immuunactiviteit, inclusief een uitbreiding van nieuwe en reeds bestaande T-celpopulaties.

"Onze resultaten benadrukken hoe straling de systemische antitumorimmuunreactie bij longkanker kan versterken, terwijl deze groep waarschijnlijk niet op alleen immunotherapie zou reageren", aldus hoofdonderzoeker Justin Huang, die de multiomics-analyses leidde.

"Ons werk onderstreept de waarde van internationale en interdisciplinaire samenwerking bij het vertalen van kennis over kankerbiologie naar klinisch niveau." Huang ontving de Paul Ehrlich Research Award 2025 als erkenning voor baanbrekende ontdekkingen van jonge onderzoekers en hun begeleiders aan de Johns Hopkins University School of Medicine.

Het team van Anagnostou werkte samen met Kelly Smith, PhD, universitair hoofddocent oncologie aan het Kimmel Cancer Center en onderzoeker bij het Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology. Ze richtten zich daarbij op patiënten die langdurig hadden overleefd dankzij een combinatie van bestraling en immunotherapie. Daarnaast voerden ze een functionele test uit om te zien wat de T-cellen van deze patiënten in het lichaam deden.

In celculturen bevestigden ze dat T-cellen zich vermenigvuldigden bij patiënten die bestraling en immunotherapie kregen, en dat ze inderdaad specifieke neoantigenen herkenden die geassocieerd werden met mutaties in de tumoren van de patiënten.

Ten slotte merkte het team, door de patiëntresultaten in de klinische proef bij te houden, op dat patiënten met immunologisch koude tumoren die waren 'opgewarmd' door radiotherapie, betere behandelingsresultaten hadden dan degenen die geen radiotherapie kregen.

"Dit was ongelooflijk spannend en vormde de kroon op het hele proces", zegt Anagnostou. "We hebben niet alleen het abscopale effect gedocumenteerd, maar ook de immuunrespons gekoppeld aan klinische uitkomsten bij tumoren waarvan doorgaans niet wordt verwacht dat ze reageren op immunotherapie."

Met behulp van monsters van dezelfde patiëntencohorten werkt het team nu aan het in kaart brengen van de reactie van het lichaam op immunotherapie door circulerend tumor-DNA (ctDNA) in het bloed te detecteren. Het werk werd op 28 april gepresenteerd tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research in Chicago.