Wetenschappers hebben genetische markers van bipolaire stoornis geïdentificeerd

Bipolaire stoornis is een psychische aandoening die wordt gekenmerkt door extreme stemmingswisselingen, met afwisselend depressieve en manische episodes. Eerder onderzoek suggereert dat bipolaire stoornis een sterke genetische component heeft en tot de meest erfelijke psychiatrische aandoeningen behoort.

Om de genetische factoren die het risico op het ontwikkelen van deze psychische stoornis verhogen beter te begrijpen, hebben neurowetenschappers en genetici een aantal genoomwijde associatiestudies (GWAS) uitgevoerd. Dit zijn studies die in wezen gericht zijn op het identificeren van specifieke gebieden in het menselijk genoom die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een bipolaire stoornis – deze gebieden worden ook wel BD-risicoloci genoemd.

Hoewel eerder onderzoek veel van dergelijke regio's heeft geïdentificeerd, zijn de causale enkelvoudige nucleotidepolymorfismen (SNP's) in de stoornis nog grotendeels onbekend. Dit zijn de genetische varianten die direct bijdragen aan een bipolaire stoornis, en niet slechts geassocieerde markers.

Onderzoekers van de Icahn School of Medicine van Mount Sinai en andere instituten hebben onlangs een nieuwe studie uitgevoerd om SNP's te identificeren die direct bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van de ziekte. Hun bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience, werden verkregen door grote genetische datasets te analyseren met behulp van diverse statistische technieken, waaronder 'fine-mapping'-methoden.

"Dit werk is het resultaat van een jarenlange inspanning om de genetische architectuur van de bipolaire stoornis beter te begrijpen", vertelde Maria Koromina, de eerste auteur van het artikel, aan Medical Xpress. "Eerdere GWAS-studies hebben 64 genomische regio's geïdentificeerd die geassocieerd zijn met een bipolaire stoornis, maar de causale varianten en genen binnen deze regio's bleven vaak onbekend."

Het primaire doel van deze studie was het identificeren van mogelijke causale SNP's die het risico op het ontwikkelen van een bipolaire stoornis verhogen, evenals de genen waarmee ze geassocieerd zijn. De onderzoekers analyseerden gegevens verzameld door het Psychiatric Genome Consortium (PGC), een groot internationaal initiatief opgericht in 2007 dat genetische en medische gegevens verzamelt van duizenden mensen van Europese afkomst met psychische aandoeningen, evenals van gezonde personen.

"Om genetische varianten te onderzoeken die bijdragen aan het risico op een bipolaire stoornis, hebben we fijnmazig-mappingmethoden toegepast op GWAS-gegevens van ongeveer 41.917 bipolaire gevallen en 371.549 controles van Europese afkomst", legt Koromina uit.

Vervolgens hebben we deze bevindingen geïntegreerd met hersencelspecifieke epigenetische data en verschillende kwantitatieve trait loci (QTL's) om te begrijpen hoe genetische varianten genexpressie, splicing of methylering beïnvloeden. Deze gecombineerde aanpak stelde ons in staat om de genetische varianten te identificeren die waarschijnlijker bijdragen aan het risico op een bipolaire stoornis en deze met grotere zekerheid te koppelen aan kandidaatgenen.

Met behulp van nauwkeurige mapping konden Koromina en haar collega's de genomische regio's die in eerdere studies waren geïdentificeerd, verfijnen en uiteindelijk 17 SNP's identificeren die het meest waarschijnlijk geassocieerd waren met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de aandoening. Ze koppelden deze SNP's ook aan specifieke genen die de hersenontwikkeling en de signalering tussen neuronen reguleren.

"We hebben verschillende waarschijnlijke causale varianten geïdentificeerd en deze gekoppeld aan genen waarvan bekend is dat ze een rol spelen in neurologische ontwikkeling en synaptische signalering, waaronder SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A en FURIN", aldus Koromina.

Opvallend is dat drie van deze genen ook sterk tot expressie komen in darmcellen, wat een genetische link tussen de microbiota-darm-hersen-as en bipolaire stoornis ondersteunt. We hebben ook aangetoond dat het integreren van fine-mapping-effecten in polygene risicoscores (PRS) de voorspellende nauwkeurigheid ervan verbetert, met name tussen etnische groepen.

De bevindingen van Koromina en haar collega's vergroten ons begrip van de bipolaire stoornis en de genetische basis ervan. De wetenschappers hopen dat hun werk zal inspireren tot verder onderzoek naar de geïdentificeerde genetische varianten. In de toekomst kan hun werk ook bijdragen aan de ontwikkeling van therapeutische strategieën die rekening houden met het unieke genetische profiel van elke patiënt.

"Toekomstige studies zouden zich kunnen richten op de functionele validatie van prioritaire genen en varianten met behulp van modellen zoals CRISPR-bewerkte neuronale cellen en hersenorganoïden", voegde Koromina eraan toe. "Deze experimenten zullen helpen bepalen hoe deze varianten precies de genregulatie en neuronale functie beïnvloeden. Uiteindelijk is ons doel om deze genetische data om te zetten in tools voor gepersonaliseerde therapie."