Hyperandrogenisme als oorzaak van mislukte zwangerschap

Van de hormonale aandoeningen die tot een miskraam leiden, neemt hyperandrogenisme – een pathologische aandoening die wordt veroorzaakt door veranderingen in de secretie en het metabolisme van androgenen – een zeer belangrijke plaats in. Volgens talrijke studies wordt 46-77% van de menstruatiecyclusstoornissen, 60-74% van de endocriene onvruchtbaarheid en 21-32% van de miskramen in zekere mate veroorzaakt door hyperandrogenisme. Een van de ernstige gevolgen van hyperandrogenisme is endocriene onvruchtbaarheid. Een miskraam wordt gekenmerkt door uitgewist "niet-klassieke", "laat optredende" vormen van hyperandrogenisme. Deze vormen zijn het moeilijkst te identificeren als bron van een teveel aan androgenen, en zijn bovendien het moeilijkst te diagnosticeren en te behandelen.

Hyperandrogenisme van de bijnierschors- de "uitgewiste" vormen ervan zijn volgens onze gegevens de belangrijkste factor bij een miskraam bij 30% van de vrouwen met hyperandrogenisme. De bijnierschors bestaat uit drie zones: de zona glomerulosa, die aldosteron produceert; de zona fasciculata, die cortisol produceert; en de zona reticularis, die in grotere mate androgenen en in mindere mate cortisol produceert. Tijdens het metabolisme veroorzaakt een defect in de enzymsystemen een aantal verstoringen in de hormoonbiosynthese, wat leidt tot de ophoping van precursors boven de plaats van het defect in het enzymsysteem. Deze defecten worden overgeërfd als een autosomaal recessieve eigenschap en beïnvloeden verschillende enzymen en veroorzaken een deficiëntie ervan van wisselende ernst, wat de verschillende ernst van de klinische manifestaties bepaalt.

De belangrijkste androgenen die door de bijnieren worden geproduceerd, zijn DHEA, DHEA-S en androstenedione. Het zijn zwakke androgenen, maar in de lichaamsweefsels, met name in vet, worden ze omgezet in actievere androgenen, zoals testosteron en dihydrotestosteron.

Als de rol van ACTH bij de synthese van cortisol en mineralocorticoïden duidelijk is bewezen, dan zijn voor de synthese van androgenen naast ACTH nog een aantal andere stimulerende factoren noodzakelijk.

Toediening van dexamethason, dat de cortisolproductie volledig onderdrukt, kan de androgeenspiegel niet onder de 20% brengen. Desalniettemin wordt de androgeensecretie door dexamethason sneller onderdrukt dan door cortisol en sneller hersteld, ondanks het feit dat hun spiegel niet volledig verlaagd is. Prolactine bleek betrokken te zijn bij de synthese van androgenen, maar cortisol en androstenedione niet.

Insuline-achtige groeifactor lijkt hun plasmaspiegels te stimuleren. Circulerende steroïde hormonen worden in plasma aangetroffen gebonden aan eiwitten - corticosteronbindend globuline (CBG of transcortine), testosteronbindend globuline (TeBg) en albumine. Vrije hormonen zijn in kleine hoeveelheden aanwezig.

Niet-klassieke, latente vormen van het adrenogenitaal syndroom beginnen zich te manifesteren op volwassen leeftijd en lijken op het polycysteus-ovariumsyndroom. Er moet echter een onderscheid worden gemaakt tussen deze aandoeningen, omdat de behandelingstechnieken verschillen.

Androgenen worden in de urine uitgescheiden als metabolieten, die gegroepeerd zijn in 17-ketosteroïden. De concentratie van deze metabolieten kan worden gebruikt om de mate van hyperandrogenisme te beoordelen, maar niet de bron ervan.

De bijnierschorsbron van androgenen wordt aangegeven door hoge bloedwaarden van 17a-hydroxyprogesteron en dehydroepiandrosteronsulfaat. Bij het diagnosticeren van deze aandoening, die in een latente vorm voorkomt, is functioneel onderzoek nodig. Als de 17a-hydroxyprogesteronwaarde boven de 500 ng/dl ligt – en er geen verder onderzoek wordt gedaan – is de diagnose definitief.

Als de 17-ONP-waarde hoger is dan 200 ng/dl, maar lager dan 500 ng/dl, wordt een ACTH-test uitgevoerd (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intraveneus, na een uur - controle). Als de 17a-hydroxyprogesteronwaarde met meer dan 1000 ng/dl stijgt, en volgens sommige gegevens met 236-392%, kan de diagnose van de niet-klassieke vorm van het adrenogenitaal syndroom worden gesteld.

Adrenogenitaal syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt overgeërfd via de 21-hydroxylase-genen, gelegen op de korte arm van chromosoom 6 in de HLA-zone (major histocompatibility complex). Het 21-hydroxylase-gen wordt momenteel aangeduid met de term CYP21 en het homogeen is het pseudogen CYP21P.

De nauwe relatie tussen de 21-hydroxylase-genen en het HLA-systeem (B14.B35) maakt het mogelijk om mogelijke dragers van actieve genen voor deze pathologie in risicofamilies te identificeren.

Er wordt verondersteld dat de locus van allelische varianten van 21-hydroxylase-deficiëntie verschillende gradaties van deficiëntie bepaalt, wat leidt tot fenotypisch verschillende vormen (klassiek, latent of latent) van deze ziekte.

Wanneer 11-bèta-hydroxylase, een enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 11-deoxycortisol in cortisol en deoxycorticosteron in corticosteron, is aangetast, neemt de productie van cortisol af en neemt het ACTH-niveau toe ter compensatie. De productie van deoxycortisol en deoxycorticosteron, DHEA en androstenedione neemt toe.

De ziekte kan zich manifesteren in de vruchtbare leeftijd, met uitdoving van de symptomen, en wordt gekenmerkt door hirsutisme en menstruatiestoornissen. In de klassieke vorm wordt de ziekte gekenmerkt door een zeer vroeg begin, soms al vanaf de geboorte (zoutverlies door adrenogenitaal syndroom), uitgesproken virilisatie, hypertensie en gaat vaak gepaard met myopathie en retinopathie. Het 11-hydroxylase-gen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 8 en er is geen verband met het HLA-systeem vastgesteld.

Bij alle patiënten waren de plasma-androgeen- en deoxycortisolspiegels verhoogd, vooral na stimulatie met ACTH.

Een tekort aan 3-bèta-hydroxysteroïddehydrogenase is vrij zeldzaam, maar dit enzym is betrokken bij de stofwisseling van zowel de bijnieren als de eierstokken en is verantwoordelijk voor de synthese van progesteron uit pregnenolon. Bij een tekort aan dit enzym wordt de cortisolproductie verstoord en wordt overtollig pregnenolon omgezet in dehydroepiandrosteron.

Bij een gedeeltelijk defect van dit systeem kunnen volwassen vrouwen last hebben van lichte hirsutisme (DHEA en DHEA-S zijn zwakke androgenen), maar er zijn wel menstruatiecyclusstoornissen die doen denken aan die bij het polycysteus-ovariumsyndroom.

Deze vorm van adrenogenitaal syndroom wordt voornamelijk waargenomen bij een tumor in de bijnier. Meestal tast de tumor één bijnier aan, waardoor de productie van cortisol en ACTH in evenwicht blijft.

Bij de ontwikkeling van hyperplasie van de reticulaire zone van de bijnierschors of de vorming van een tumor daarin, wat leidt tot atrofie van andere lagen van de bijnier, kan het adrenogenitaal syndroom gepaard gaan met de ziekte van Addison - primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Bij hyperplasie van de reticulaire en fasciculaire zone ontwikkelen zich het adrenogenitaal syndroom en het syndroom van Cushing.

Zulke ernstige ziektes zijn echter niet typisch voor een miskraam.

Het mechanisme van zwangerschapsafbreking bij latente vormen van het adrenogenitaal syndroom wordt veroorzaakt door verstoring van de hormoonhuishouding, de aanwezigheid van anovulatie en een onvolledige tweede fase van de menstruatiecyclus, wat een klinische manifestatie is van de latente vorm van het adrenogenitaal syndroom. Bij de klassieke vorm van de ziekte worden amenorroe en onvruchtbaarheid waargenomen.

Bij patiënten met een habituele miskraam en adrenale hyperandrogenisme werden verhoogde 17-OP-, 17KS- en DHEA-spiegels waargenomen, wat wijst op een verminderde steroïdogenese, vergelijkbaar met een laat-aanvangend adrenogenitaal syndroom met 21-hydroxylasedeficiëntie. Na de dexamethasontest werd een significante daling (met respectievelijk 80,9%, 92%, 75,8% en 90%) van de 17KS-, DHEA-, 17-OP- en cortisolspiegels vastgesteld. Een onvoldoende stijging (met 236-392%) van de cortisol-, DHEA- en 17-OP-concentratie na de ACTH-test bij vrouwen met milde tekenen van hyperandrogenisme en licht veranderde basale hormoonspiegels, toonde verborgen vormen van adrenale hyperandrogenisme aan. Bij 90,5% van de patiënten in deze groep was er sprake van een regelmatige menstruatiecyclus met twee fasen, een lichte hirsutisme (hirsutismegetal 9,4±0,6), d.w.z. de klinische verschijnselen van hyperandrogenisme waren zwak tot uiting gekomen. Bij 76,2% van de patiënten was er sprake van een voorgeschiedenis van herhaalde miskramen en bij 23,8% was er sprake van secundaire onvruchtbaarheid.

Hyperandrogenisme van de ovariële genese - polycysteus-ovariumsyndroom werd slechts bij 12,1% van de vrouwen die zich bij de afdeling miskramen meldden vanwege een voorgeschiedenis van zwangerschapsafbreking na succesvolle onvruchtbaarheidsbehandeling, vastgesteld.

Vanwege het gecompliceerde verloop van de zwangerschap bij deze categorie patiënten, hebben we besloten ons te richten op deze vorm van hyperandrogenisme, hoewel de kenmerkende eigenschappen onvruchtbaarheid, onregelmatige menstruatie tot en met amenorroe en hirsutisme zijn. De belangrijkste bron van androgeenhyperproductie bij deze groep patiënten zijn de eierstokken. Ontregeling van cytochroom P450C17, een androgeenvormend enzym in de eierstokken en bijnieren, is kennelijk het centrale pathogene mechanisme voor de ontwikkeling van het polycysteus-ovariumsyndroom.

De oorzaken van het polycysteus-ovariumsyndroom blijven onduidelijk. Men vermoedt dat deze ziekte begint met de adrenarche. Tijdens de adrenarche wordt de reticulaire zone van de bijnierschors gestimuleerd (vergelijkbaar met wat er gebeurt tijdens stress), wat leidt tot een verhoogde androgenenproductie door de bijnieren en, als gevolg daarvan, tot een verhoogde oestrogeenproductie in de periferie (vetweefsel, huid). Verhoogde oestrogeenspiegels verstoren de LH/FSH-ratio, wat de eierstokken stimuleert om androgenen te produceren. De androgene basis van dit syndroom verschuift van de bijnieren naar de eierstokken. Een verminderde androgeenproductie door de bijnierschors wordt waargenomen bij 50% van de patiënten met het polycysteus-ovariumsyndroom, en deze gecombineerde vorm van hyperandrogenisme wordt het vaakst waargenomen in onze kliniek bij vrouwen met een miskraam en hyperandrogenisme.

Er zijn aanwijzingen dat polycysteus-ovariumsyndroom erfelijk is als X-gebonden pathologie.

Dit syndroom gaat niet gepaard met stoornissen in het hypothalamus-hypofyse-ovariumsysteem. Als gevolg van aromatisering van overmatige androgeenproductie in perifere weefsels stijgt de oestrogeenspiegel, voornamelijk oestron, en raakt de EVE-ratio verstoord. Volgens het feedbackmechanisme wordt de FSH-spiegel geremd en stijgt dienovereenkomstig de LH-spiegel, wat leidt tot extra stimulatie van androgeen. Bij hoge androgeenspiegels begint folliculaire atresie al zeer vroeg. Folliculaire atresie leidt tot een afname van FSH en een toename van LH. Tegelijkertijd neemt de pulssecretie van GnRH toe, veroorzaakt door een afname van de progesteronproductie en dissociatie van de opioïd-dopaminerge remmende effecten. De verhoogde oestrogeenspiegel, die niet onderhevig is aan cyclische veranderingen, veroorzaakt een zichzelf in stand houdende toestand van chronische anovulatie.

Ongeveer de helft van de patiënten met ovariële hyperandrogenisme is obees. Deze patiënten hebben vaak hyperinsulinemie en insulineresistentie, maar dit is waarschijnlijker het gevolg van obesitas dan van hyperandrogenisme. Insuline beïnvloedt de steroïdgenese, ongeacht de gonadotropinesecretie bij polycysteus-ovariumsyndroom. Insuline en insulineachtige groeifactor I zijn aanwezig in ovariële stromacellen, en een specifiek defect (verminderde autofosforylering) in de binding aan insulinereceptoren wordt waargenomen bij 50% van de patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom. Patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom ontwikkelen daarom vaak diabetes en glucosetolerantie moet tijdens de zwangerschap worden gecontroleerd. Normalisatie van het koolhydraatmetabolisme kan worden bereikt door gewichtsverlies, wat ook de androgeenspiegels verlaagt.

De diagnose van polycysteus-ovariumsyndroom is gebaseerd op klinisch, hormonaal onderzoek en echografiegegevens. Volgens onderzoeksgegevens hebben patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom meer uitgesproken manifestaties van androgenisatie: hirsute-getal 15,2 ± 0,6; verhoogde body mass index (BMI) (26,3 ± 0,8). Alle patiënten hadden oligomenorroe, anovulatie en een significante afname van de voortplantingsfunctie (een voorgeschiedenis van primaire onvruchtbaarheid en na een onderbroken zwangerschap - in 64,7% - secundaire onvruchtbaarheid).

Hormonaal onderzoek toonde bij alle patiënten een hoge concentratie LH, T en een verhoogde FSH-spiegel. Echografie toonde bij 78,6% vergrote eierstokken met een karakteristiek beeld: vergroot ovariumvolume, stromale hyperplasie, meer dan 10 atretische follikels, 5 tot 10 mm groot, gelegen aan de periferie onder een verdikt kapsel.

Gemengde hyperandrogenisme - deze groep patiënten is het meest heterogeen qua hormoongehalte (en klinische parameters). Onder de vrouwen met hyperandrogenisme was deze groep het talrijkst en bedroeg 57,9%. Kenmerkend voor deze groep is een betrouwbare stijging van de DHEA-spiegel (p < 0,001) en matige hyperprolactinemie (p < 0,001). Vergeleken met de hormonale parameters bij vrouwen met adrenale hyperandrogenisme, hadden patiënten met de gemengde vorm geen betrouwbare stijging van 17-OP en was de uitscheiding van 17KS slechts bij 51,3% van de vrouwen verhoogd. Een onderscheidend kenmerk qua hormoongehalte bij patiënten met ovariële hyperandrogenisme was een matige stijging van LH met normale FSH-waarden; bij 1/3 van de patiënten was het FSH-gehalte verlaagd.

Het klinische beeld bij patiënten met een gemengde vorm van hyperandrogenisme omvatte symptomen die kenmerkend zijn voor patiënten met bijnier- en ovariële hyperandrogenisme. Bij 49,9% van de vrouwen was de menstruatiecyclus verstoord (oligomenorroe, amenorroe), werden anovulatie en onvruchtbaarheid waargenomen. Volgens echografiegegevens had 46,1% van de patiënten in deze groep vergrote eierstokken en 69,2% microcysteuze veranderingen die kenmerkend zijn voor het polycysteus-ovariumsyndroom.

Het haarnummer (18,3 ± 1,0) en de BMI (26,5 ± 0,7) bij patiënten met verhoogde 17KS-waarden waren significant hoger dan bij vrouwen in deze groep met normale 17KS-waarden. De meeste patiënten (96%) hadden EEG-veranderingen, 60,6% had veranderingen op het craniogram. Een op de twee patiënten had stressvolle situaties, verwondingen en een hoge infectie-index in hun leven.

Gebruik van de dexamvtason- en humaan choriongonadotrofinetesthebben ons in staat gesteld een gemengde bron van een overmatig androgeengehalte te identificeren: een tendens tot een stijging van het 17KS-niveau, een betrouwbare stijging van het testosteron- en 17-hydroxyprogesterongehalte na stimulatie met hCG tijdens het gebruik van dexamethason.

De gegevens van de medisch-genetische studie, uitgevoerd bij vrouwen met hyperandrogenisme, toonden aan dat 14,3% van de vrouwen met bijnier- en gemengde vormen van hyperandrogenisme familiale vormen van reproductieve disfunctie en hirsutisme hadden. Bij de familieleden van patiënten met deze vormen van hyperandrogenisme was, vergeleken met de populatiegegevens, de incidentie van onvruchtbaarheid 4 keer hoger, miskramen 10 keer hoger, menstruatiecyclusstoornissen 11 keer hoger en hirsutisme 14 keer hoger. Bij patiënten met de ovariële vorm van hyperandrogenisme was de genetische aard van de ziekte minder uitgesproken. Tegelijkertijd had 50% van de patiënten een familiegeschiedenis van hirsutisme, menstruatiecyclusstoornissen, spontane abortussen en aangeboren afwijkingen.

Een reeks klinische en hormonale studies uitgevoerd bij patiënten met verschillende vormen van hyperandrogenisme die een miskraam hebben gehad, toonde aan dat deze vormen in wezen een manifestatie zijn van klinisch polymorfisme van één enkele pathologie, afhankelijk van de duur en diepte van het pathologische proces en met één enkele hoofdoorzaak: een verstoring van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-ovariumrelaties in verschillende ontwikkelingsstadia van het vrouwelijk lichaam. Een belangrijke rol in het ontstaan van deze aandoeningen wordt gespeeld door omgevingsfactoren (verschillende ziekten, infecties, verwondingen, psycho-emotionele stress, enz.), die een trigger zijn voor de implementatie van het pathologische proces bij patiënten met een verergerde genetische achtergrond. Volgens de verkregen gegevens kunnen patiënten met adrenale hyperandrogenisme worden toegeschreven aan het beginstadium van de ziekte. Dit blijkt uit de kenmerken van de klinische en hormonale status met licht uitgesproken symptomen van androgenisatie en een hoge frequentie van gerehabiliteerde patiënten. Naarmate de stoornissen in het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem toenemen, raken de eierstokken betrokken bij het pathologische proces. Er ontstaan structurele en functionele stoornissen in de eierstokken, wat leidt tot het ontstaan van ernstigere mengvormen van pathologie, die aanzienlijke moeilijkheden opleveren bij de diagnose en de behandeling. Ook zijn het buitengewoon moeilijke zwangerschappen bij deze groep patiënten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]