Hyperandrogenism als de oorzaak van miskraam

Onder de hormonale stoornissen die tot een miskraam leiden, wordt een zeer grote plaats bezet door hyperandrogenisme - een pathologische aandoening veroorzaakt door veranderingen in de secretie en het metabolisme van androgenen. Volgens talrijke studies zijn 46-77% van de menstruele onregelmatigheden, 60-74% van de endocriene onvruchtbaarheid en 21-32% van de miskramen tot op zekere hoogte het gevolg van hyperandrogenisme. Een van de ernstige gevolgen van hyperandrogenisme is endocriene onvruchtbaarheid. Voor miskraam gekarakteriseerd gewist "niet-klassieke", "late-onset" vorm hyperandrogenism die de grootste moeilijkheid bij het identificeren van de bron van overtollige androgeen niveaus, evaluatie van de pathogenese, diagnose en tactieken te vertegenwoordigen.

Hyperandrogenism van bijnieroorsprong - zijn "gewiste" vormen zijn, volgens onze gegevens, de belangrijke factor van miskraam in 30% van vrouwen met hyperandrogenism. De bijnierschors bestaat uit drie zones; glomerulaire zone, die aldosteron produceert; een corticale zone die cortisol produceert; een reticulaire zone die meer androgenen en, in mindere mate, cortisol produceert. In het proces van metabolisme veroorzaakt het defect van enzymsystemen een aantal stoornissen op de routes van biosynthese van hormonen, wat leidt tot de accumulatie van voorlopers boven de plaats van het defect van het enzymsysteem. Overgebracht door overerving als een autosomaal recurrente eigenschap, hebben dergelijke defecten invloed op verschillende enzymen en veroorzaken ze hun tekort aan verschillende ernst, wat een verschillende ernst van klinische manifestaties veroorzaakt.

De belangrijkste androgenen geproduceerd door de bijnieren zijn DEA, DEA-C en androstenedione. Het zijn zwakke androgenen, maar in de lichaamsweefsels, vooral vetzuren, worden ze omgezet in androgenen actiever - testosteron en dihydrotestosteron, enz.

Als de rol van ACTH duidelijk bewezen is voor de synthese van cortisol en mineralocorticoïden, dan zijn er voor de synthese van androgenen nog enkele stimulerende factoren naast ACTH.

Dexamethason, volledig onderdrukt cortisol productie is niet in staat om androgeen niveaus onder 20% te verminderen, maar toch de secretie van androgenen wordt onderdrukt door dexamethasone sneller dan cortisol, en snel hersteld, ondanks het feit dat er een volledige reductie van hun niveau. Er werd gevonden dat prolactine betrokken is bij de synthese van androgenen, maar niet van cortisol en androstenedione.

Insuline-achtige groeifactor stimuleert blijkbaar hun niveau in plasma. Circulerende steroïden worden aangetroffen in het plasma gebonden eiwitten kunnen - corticosteron-bindend globuline (CBG of transcortine), testosteron-bindend globuline (TeBg) en albumine. In een vrije vorm zijn hormonen in een kleine hoeveelheid aanwezig.

Nonclassical gewist vorm adrenogenitaal syndroom beginnen zich te manifesteren in de volwassenheid en doen denken aan polycysteus ovarium syndroom, maar deze landen moeten worden onderscheiden als een andere tactiek.

Androgenen worden uitgescheiden in de urine in de vorm van metabolieten, verenigd in de groep van 17-ketosteroïden. Op het niveau van deze metabolieten kan men het niveau van hyperandrogenisme beoordelen, maar niet de bron.

De bijnierbron van androgenen wordt aangegeven door een hoog niveau van 17a-hydroxyprogesteron en dehydroepiandrosteron-sulfaat in het bloed. Bij de diagnose van deze aandoening, die in een gewiste vorm voorkomt, is er behoefte aan functionele testen. Als het niveau van 17a-hydroxyprogesteron hoger is dan 500 ng / dl - er wordt niet verder getest, de diagnose is duidelijk.

Wanneer het niveau van 17 SNPs 200 ng / dl, maar minder dan 500 ng / dl wordt uitgevoerd met een monster van ACTH (- controle 0,25 mL ACTH (sinakten depot) aan / per uur) uitgevoerd. Indien het niveau van 17a-hydroxyprogesteron steeg meer dan 1000 ng / dl, volgens sommige bronnen in de 236-392%, kan de diagnose van niet-klassieke vormen adrenogenitaal syndroom worden bepaald.

Adrenogenitaal syndroom is een autosomale recessieve ziekte en wordt geërfd door 21-hydroxylase-genen die zich bevinden op de korte arm van het 6-chromosoom in de HLA-zone (major histocompatibility complex). Op dit moment wordt het hydroxylase-gen 21 aangeduid met de term CUR21 en de homogeniteit ervan is het pseudogen van CUR21P.

Het nauwe verband tussen de genen van 21-hydroxylase en het HLA-systeem (B14.B35) maakt het mogelijk om mogelijke dragers van actieve genen van deze pathologie in risicofamilies te identificeren.

Er wordt gesuggereerd dat de locus van allelische varianten van 21-hydroxylase-deficiëntie een andere mate van deficiëntie bepaalt, wat leidt tot fenotypisch verschillende vormen (klassiek, verborgen of gewist) van deze ziekte.

Wanneer de takel 11 beta-hydroxylase - het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 11-deoxycortisol cortisol en corticosteron in deoksikortikosterona - verminderde productie van cortisol en hogere compenserende ACTH-niveau en verhoogt de productie en deoksikortikosterona deoxycortisol, DHEA en androsteendion.

De ziekte kan optreden in de vruchtbare leeftijd met gewiste manifestaties en wordt gekenmerkt door hirsutisme, onregelmatige menstruatie. In de klassieke vorm wordt de ziekte gekenmerkt door een zeer vroeg begin, soms vanaf het moment van geboorte (soltering vorm van adrenogenitaal syndroom), uitgesproken virilisatie, hypertensie en gaat vaak gepaard met myopathie, retinopathie. Het 11-hydroxylase-gen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 8 en er is geen verbinding gevonden met het HLA-systeem.

Bij alle patiënten was het gehalte aan androgenen en deoxycortisol in het plasma verhoogd, vooral na stimulatie in een monster met ACTH.

Deficiëntie van 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase is vrij zeldzaam, maar dit enzym neemt deel aan het metabolisme van zowel bijnier- als ovariumkanker en is verantwoordelijk voor de synthese van progesteron uit pregnenolon. In het geval van een tekort aan dit enzym, wordt de productie van cortisol verstoord en de overmaat van pregnenolon wordt omgezet in dehydroepiandrosteron.

Bij gedeeltelijke defecten van het systeem bij volwassen vrouwen kan een lichte hirsutisme (DHEA en DHEA-S zwakke androgenen), maar er menstruele stoornissen lijken overtredingen van polycystisch eierstoksyndroom.

Deze vorm van adrenogenitaal syndroom wordt voornamelijk waargenomen in adrenale tumoren. Vaker beïnvloedt de tumor één bijnier, daarom wordt de productie van cortisol en ACTH in evenwicht gehouden.

Bij hyperplasie zona reticularis van de bijnierschors of tumorvorming in, die leidt tot atrofie van de andere lagen van de bijnier, kan adrenogenitaal syndroom geassocieerd met de ziekte van Addison - primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Bij hyperplasie van de reticulaire en fasciculaire zones ontwikkelen zich het adrenogenitaal syndroom en het Cushing-syndroom.

Dergelijke ernstige ziekten voor een miskraam zijn echter niet kenmerkend.

Het mechanisme van abortus of gedeleteerde vormen op adrenogenitaal syndroom dat wordt veroorzaakt door schending van metabolisme, de aanwezigheid van defecte anovulatie en tweede fase van de menstruele cyclus, die een klinische manifestatie van een gewiste vorm adrenogenitaal syndroom. Met de klassieke vorm van de ziekte worden amenorroe en onvruchtbaarheid waargenomen.

Patiënten met recidiverende miskramen met adrenale hyperandrogenism vorm waargenomen verhoogde 17-OP 17KS en DEA, hetgeen een schending van steroidogenese per later er adrenogenitaal syndroom met 21-hydroxylase deficiëntie. Na monster met dexamethason toonden een significante afname (respectievelijk 80,9%, 92%, 75,8% en 90%) 17KS niveaus van DEA, de 17-OD en cortisol. Onvoldoende stijging (tot 236-392%) cortisol, DHEA, 17-OP na de test met ACTH niet bij vrouwen uitgedrukt met tekenen van hyperandrogenism en enigszins gewijzigde de basale niveaus van hormoon onthuld verborgen vormen bijnier hyperandrogenism ontstaan. In 90,5% van de patiënten in deze groep hadden een normale menstruele cyclus is bifasisch, hirsutisme niet tot expressie (het aantal girsutnoe 9,4 ± 0,6), d.w.z. De klinische manifestaties van hyperandrogenisme waren slecht uitgedrukt. 76,2% van de patiënten had een voorgeschiedenis van een gebruikelijke miskraam en 23,8% had secundaire onvruchtbaarheid.

Ovarian hyperandrogenism genesis - polycysteus ovarium syndroom gediagnosticeerd in slechts 12,1% van de aanvragers aan het Department of een miskraam als gevolg van de onderbreking van de zwangerschap in de geschiedenis na een succesvolle behandeling van onvruchtbaarheid.

In verband met het ingewikkelde verloop van de zwangerschap in deze categorie patiënten, hebben we besloten om te stoppen en op deze vorm van hyperandrogenisme, hoewel het kenmerkende kenmerk ervan onvruchtbaarheid, onregelmatige menstruatie tot amenorroe, hirsutisme is. De belangrijkste bron van hyperproductie van androgenen in deze groep patiënten zijn de eierstokken. Ontregeling van cytochroom p450c17-androgeenvormend enzym in de eierstokken en bijnieren lijkt het centrale pathogenetische mechanisme te zijn van de ontwikkeling van het polycysteus ovariumsyndroom.

De redenen voor de vorming van het polycysteus ovariumsyndroom blijven onduidelijk. Er wordt aangenomen dat deze ziekte begint met adrenarche. Tijdens de stimulatie optreedt adrenarche zona reticularis van de bijnierschors (vergelijkbaar met wat gebeurt onder stress), wat leidt tot een verhoogde secretie van adrenale androgenen en bijgevolg verhoogde vorming van oestrogenen aan de omtrek (vetweefsel, huid). Verhoogde niveaus van oestrogeen verstoren de verhouding van LH / FSH, die de eierstokken stimuleert om androgenen te produceren. De androgene basis van dit syndroom is verschoven van de bijnier naar de eierstokken. Overtreding van androgeen afscheiding door de bijnierschors waargenomen in 50% van de patiënten met polycysteus ovarium syndroom, en deze gemengde vorm van hyperandrogenism komt het meest voor in onze kliniek tijdens de behandeling van vrouwen met een miskraam en hyperandrogenism.

Er zijn gegevens over de overerving van het polycysteus ovariumsyndroom, als pathologie gekoppeld aan het X-chromosoom.

Dit syndroom is niet geassocieerd met stoornissen binnen het hypothalamus-hypofyse-ovariumsysteem. Als gevolg van aromatisering in de perifere weefsels van overmatige productie van androgenen, neemt het niveau van oestrogeen, voornamelijk oestron, toe, de verhouding van EVE, wordt geschonden. Door het feedbackmechanisme wordt het FSH-niveau geremd en dienovereenkomstig neemt het niveau van LH toe, wat leidt tot extra stimulering van androgenen. In de aanwezigheid van een hoog niveau van androgenen begint de vroege atresie van de follikels. Atresia van de follikels leidt tot een afname van FSH en een toename van LH. In dit geval is er een toename van de impulssecretie van GnRH, veroorzaakt door een afname in progesteronproductie en dissociatie van opioïde-dopaminerge remmende effecten. Het verhoogde niveau van oestrogeen, dat geen cyclische veranderingen ondergaat, veroorzaakt een zelfonderhoudende toestand van chronische anovulatie.

Ongeveer de helft van de patiënten met hyperandrogenie van ovariumgenese heeft zwaarlijvigheid. Deze patiënten hebben vaak hyperinsulinemie en insulineresistentie, maar dit is eerder het gevolg van obesitas dan van hyperandrogenisme. Insuline verandert steroïdogenese ongeacht de secretie van gonadotropines in het syndroom van polycysteuze eierstokken. Insuline en insuline-achtige groeifactor I aanwezig bij eierstokkanker stromale cellen, en specifieke defect (verminderde autofosforilyatsii) waargenomen in 50% van de patiënten met polycysteus ovarium syndroom bij binding van insuline-receptoren. In dit opzicht ontwikkelen patiënten met polycysteus ovariumsyndroom vaak diabetes en tijdens de zwangerschap is controle van de glucosetolerantie noodzakelijk. Normalisatie van koolhydraatmetabolisme kan zijn met een afname in lichaamsgewicht, terwijl het niveau van androgenen afneemt.

De diagnose van het polycysteus ovariumsyndroom is gebaseerd op gepubliceerd klinisch, hormonaal onderzoek en echografische gegevens. Volgens het onderzoek zijn bij patiënten met polycystisch ovariumsyndroom de verschijnselen van androgenisatie meer uitgesproken: het behaarde aantal is 15,2 ± 0,6; verhoogde body mass index (26,3 ± 0,8). Alle patiënten hadden oligomenorroe, anovulatie, een significante afname van de generatieve functie (in de voorgeschiedenis van primaire onvruchtbaarheid en na een onderbroken zwangerschap in 64,7% - secundaire onvruchtbaarheid).

Hormonaal onderzoek onthulde bij alle patiënten een hoge concentratie van LH, T, een verhoging van het FSH-niveau. Bij echografie bij 78,6% toename van ovariële karakteristieke beeld werd waargenomen - steeds meer eierstok-, stromale hyperplasie, dan 10 atretichnyh follikels grootte van 5-10 mm, aangebracht langs de omtrek onder verdikte capsule.

Gemengde vorm van hyperandrogenisme - deze groep patiënten is het meest heterogeen qua hormonen (evenals klinische parameters). Onder het contingent van vrouwen met hyperandrogenisme, deze groep was de meest talrijk en bedroeg 57,8%. Kenmerkend voor deze groep is een significante toename in DEA (p <0,001) en milde hyperprolactinemie (p <0,001). Vergeleken met hormonale parameters was er bij vrouwen met adrenaal hyperandrogenisme bij patiënten met een gemengde vorm geen significante toename van het 17-OP en was het uitscheidingsniveau van 17C bij slechts 51,3% van de vrouwen verhoogd. Een onderscheidend kenmerk van het hormoongehalte van patiënten met ovarieel hyperandrogenisme was een matige toename van LH met normale FSH-waarden, bij 1/3 patiënten was het FSH-gehalte verminderd.

Het klinische beeld bij patiënten met gemengde vorm van hyperandrogenie omvatte symptomen die karakteristiek zijn voor patiënten met bijnier- en ovariale hyperandrogenie. Bij 49,9% van de vrouwen werd de menstruatiecyclus afgebroken (oligomenorroe, amenorroe), anovulatie en onvruchtbaarheid werden opgemerkt. Volgens echografie had 46,1% van de patiënten in deze groep eierstokken en had 69,2% kleine cystische veranderingen die kenmerkend zijn voor het polycysteus ovariumsyndroom.

Het foetale aantal (18,3 ± 1,0) en BMI (26,5 ± 0,7) bij patiënten met een verhoogd 17C-niveau waren significant hoger dan die bij vrouwen in deze groep met een normaal 17C-niveau. De meeste patiënten (96%) hadden EEG-veranderingen, 60,6% had veranderingen in craniogrammen. Bij elke tweede patiënt worden stressvolle situaties, verwondingen en een hoge infectieuze index in het leven opgemerkt.

Het gebruik van een monster met dexamvtazone en choriongonadotrofineonthulde een gemengde bron van overmatig androgeengehalte: een neiging tot verhoging van het niveau van 17KS, een significante toename van het gehalte aan testosteron en 17-hydroxyprogesteron na de stimulatie van CG op de achtergrond van dexamethason.

Deze medische genetische studies uitgevoerd bij vrouwen met hyperandrogenism, toonde aan dat 14,3% van de vrouwen met bijnier en mengvormen van hyperandrogenism familiale vormen van reproductieve aandoeningen en hirsutisme werden geïdentificeerd. Familieleden van patiënten met deze vormen van hyperandrogenism opzichte populatiegegevens bleek toegenomen frequentie van onvruchtbaarheid 4 maal, miskraam - 10 maal, menstruele aandoeningen - in 11 keer, en hirsutisme - 14 maal. Bij patiënten met ovariële vorm van hyperandrogenisme was de genetische aard van de ziekte minder uitgesproken. Maar 50% van de patiënten stamboom werd belast hirsutisme, onregelmatige menstruatie, miskraam en geboorteafwijkingen.

Het complex van clinico-hormonale studies bij patiënten met verschillende vormen van hyperandrogenisme lijden miskraam, bleek dat deze vormen, Po-hoofdzakelijk een manifestatie van klinische polymorfisme enkelvoudige pathologieën die afhankelijk van de lengte en diepte van het ziekteproces, en met in de kern een onderliggende oorzaak - overtredingen hypothalamus-hypofyse-bijnier-ovariële relaties in verschillende stadia van ontwikkeling van het vrouwelijk lichaam. Een belangrijke rol in het ontstaan van deze aandoeningen behoort tot omgevingsfactoren (andere ziekte, infectie, trauma, psycho-emotionele stress, enz.) Dat zijn de implementatie van een pathologisch proces bij patiënten met een voorgeschiedenis van genetische achtergrond te activeren. Volgens de verkregen gegevens kunnen patiënten met adrenaal hyperandrogenisme worden verwezen naar het beginstadium van de ziekte. Dit blijkt uit kenmerken van klinische en hormonale status met significant symptomatisch androgenization, hoge frequentie gerehabiliteerd patiënten. Met de verdieping van overtredingen op het systeem van de hypothalamus-hypofyse-adrenale as in het ziekteproces betrokken de eierstokken met de stijging van hun structurele en functionele stoornissen, die leidt tot de vorming van zwaardere mengvormen pathologie, die aanzienlijke problemen bij de diagnose en behandeling, en zeer grote problemen bij het beheer van de zwangerschap in dit contingent van patiënten.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]