'Oestrogeenontkoppeling': hoe calorierijke diëten het risico op diabetes bij kinderen verhogen bij dochters van moeders met zwangerschapsdiabetes

Nieuwe gegevens van Nutrients tonen aan dat zwangerschapsdiabetes (GDM) bij muizen de weg vrijmaakt voor een verstoord glucosemetabolisme bij dochters tijdens de puberteit – en dat calorierijke diëten in de adolescentie het probleem verergeren. Belangrijk hierbij is dat de nakomelingen lagere oestradiolspiegels hebben en dat de delicate link tussen oestrogeen- en insulinesignalen in de lever verstoord is. Het onderzoek benadrukt de kwetsbaarheid van vrouwen voor diabetes type 2 met juveniele aanvang en een biologisch mechanisme dat deze aanleg deels verklaart.

Achtergrond van de studie

Diabetes type 2 met juveniele aanvang (YOT2D) neemt wereldwijd toe en manifesteert zich vaak tijdens de puberteit, waarbij stofwisselingsstoornissen vooral bij meisjes voorkomen. Dit is een alarmerende trend: vroeg begin gaat gepaard met een snellere achteruitgang van de β-celfunctie en een hoge comorbiditeit in de vroege volwassenheid. In de context van de wereldwijde diabetesepidemie wordt de kwestie van vroege kwetsbaarheidsfactoren bij adolescenten steeds belangrijker in preventie- en klinische strategieën.

Een voorbeeld hiervan is maternale zwangerschapsdiabetes (GDM): het compliceert niet alleen de zwangerschap, maar "programmeert" ook het metabole risico bij het nageslacht via placenta- en hormonale mechanismen. In populaties wordt GDM bij een aanzienlijk deel van de zwangerschappen vastgesteld, en vrouwen die het hebben gehad, hebben een significant verhoogd risico om later in hun leven diabetes type 2 te ontwikkelen, wat de intergenerationele aard van het probleem benadrukt. Muismodellen tonen aan dat GDM de orgaanontwikkeling en endocriene assen bij het nageslacht beïnvloedt, maar de specifieke "doelen" en de periodes van grootste kwetsbaarheid zijn nog niet volledig gedefinieerd.

Van bijzonder belang is de rol van oestrogenen: ze verhogen normaal gesproken de insulinegevoeligheid en handhaven de glucosehomeostase, en de puberteit bij meisjes is een periode waarin deze as nauwkeurig wordt afgesteld. Verstoringen in de oestrogeensignalering (bijvoorbeeld via de ERα-receptor) kunnen mogelijk leiden tot verstoring van de insulinesignalering in de lever en insulineresistentie, waardoor hormoonspiegels een belangrijke bemiddelaar zijn tussen vroege blootstelling en de metabole uitkomsten van adolescenten.

Tegen deze achtergrond blijven twee vragen open: of een "verwesterd" calorierijk dieet tijdens de puberteit de effecten van maternale GDM bij dochters verergert, en of het veronderstelde effect verband houdt met verstoring van de oestrogeenregulatie van de insulinesignalering in de lever. Het werk in Nutrients pakt deze lacune aan door een muismodel van GDM te combineren met dieetmanipulatie tijdens de adolescentie en beoordeling van ERα-IRS-1-Akt-klieren om de mechanismen van vrouwelijke kwetsbaarheid voor YOT2D te verhelderen.

Belangrijkste bevindingen

• Bij 85% van de drachtige muizen die een 'westers' dieet (WD) volgen, ontwikkelt zich een model van GDM; hun dochters hebben meer kans om glucose-intolerantie, insulineresistentie en zelfs diabetes te ontwikkelen tijdens de puberteit.
• In de eierstokken van de nakomelingen neemt de expressie van CYP19A1 (aromatase) af, neemt het oppervlak van de secundaire follikels af en neemt het aantal atretische follikels toe - dit leidt tot een daling van het serumestradiol.
• In de lever is het ERα → IRS-1 → Akt-pad verzwakt; WD zelf versterkt al deze verschuivingen bij de nakomelingen.
• In celculturen verhoogt estradiol ERα/IRS-1/Akt en de ER-blokker (BHPI) onderdrukt dit effect. Dit bevestigt direct de rol van oestrogeensignalering.

Onderzoekers benadrukken dat juveniele diabetes type 2 (YOT2D) wereldwijd toeneemt en vaker voorkomt bij meisjes, terwijl oestrogenen normaal gesproken de insulinegevoeligheid verhogen. Een verstoring van de oestradiolspiegel en de werking van de ERα-receptor in de lever kan de brug vormen tussen zwangerschapsdiabetes bij de moeder en stofwisselingsstoornissen bij de dochter.

Hoe het werd getest (ontwerp)

• C57BL/6-vrouwtjes kregen WD (≈41% energie uit vet, 42,5% uit koolhydraten) vóór de paring en tot aan de geboorte; de controlegroep kreeg een standaarddieet. Op dag 16,5 van de dracht werd een OGTT uitgevoerd om GDM te verifiëren.
• Gespeende dochters kregen van 3 tot 8 weken oud (de periode van seksuele rijping bij muizen) een normaal dieet of WD.
• Er werden de volgende onderzoeken uitgevoerd: OGTT/insulinetesten, estradiol-ELISA, ovariumhistologie (follikels, atresie), qPCR/Western blot van ERα en insuline-routeknooppunten in de lever; in vitro - behandeling van LO2-cellen met estradiol en BHPI.

Het mechanistische beeld is als volgt: maternale GDM verstoort de rijping van de eierstokken bij dochters, waardoor de oestradiolproductie afneemt; tegen de achtergrond van ERα-signaaldeficiëntie nemen de stabiliteit van IRS-1 en de activiteit van Akt af, wat de insulinerespons van de lever verergert. Een calorierijk dieet in de adolescentie "knijpt" het systeem, waardoor latente kwetsbaarheid wordt omgezet in duidelijke glucose-intolerantiestoornissen.

Waarom is dit belangrijk voor mensen?

• Bij jeugddiabetes type 2 is de ziekte ernstiger dan bij volwassenen: de functie van de β-cellen gaat sneller verloren en vaker zijn combinatiebehandelingen nodig.
• Dochters van vrouwen met GDM vormen een risicogroep en de voedingskwaliteit tijdens de puberteit kan een onevenredig groot effect hebben op de stofwisseling van deze dochters.
• Het doel van preventie is niet alleen gewichts- en suikercontrole bij zwangere vrouwen, maar ook het ondersteunen van een gezond dieet bij adolescente meisjes uit families waar GDM in de voorgeschiedenis voorkomt.

De auteurs benadrukken echter dat dit een dierstudie is en dat het direct vertalen van de bevindingen naar klinische aanbevelingen voorzichtigheid en bevestiging vereist in cohortobservaties en interventiestudies bij mensen. Beperkingen zijn onder meer de diersoort/stam, de specifieke samenstelling van het dieet en de focus op lever en eierstokken (zonder gedetailleerde analyse van andere weefsels).

Wat volgt (onderzoeksideeën)

• Prospectieve observaties van dochters van vrouwen met GDM, waarbij rekening wordt gehouden met voeding tijdens de puberteit en hormoonprofiel.
• Zoek naar interventies die de ERα-signalering ondersteunen (dieet, lichaamsbeweging, farmacologische modulatoren) en het risico op insulineresistentie verminderen.
• Het markeren van het 'kwetsbaarheidsvenster': het precieze moment in de adolescentie waarop voeding het grootste effect heeft op de oestrogeen-insuline-as.

Bron: Jia X. et al. Een calorierijk dieet verergert de interactie tussen zwangerschapsdiabetes en diabetes op jonge leeftijd bij vrouwelijke nakomelingen door verstoorde oestrogeensignalering. Voedingsstoffen. Geaccepteerd op 16 juni 2025, gepubliceerd op 26 juni 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128