Hemostase systeem stoornissen en zwangerschapsfalen

De toestand van het hemostasesysteem bepaalt het verloop en de uitkomst van de zwangerschap voor moeder en foetus. In de afgelopen jaren is er een aanzienlijk aantal publicaties verschenen die wijzen op de belangrijke rol van trombofiele complicaties bij habituele miskramen, intra-uteriene foetale sterfte, placenta-abruptie, het ontstaan van eclampsie en intra-uteriene groeivertraging.

Basismechanismen van hemostase

Het hemostasesysteem, of het bloedaggregaatregulatiesysteem (PACK), is een biologisch systeem dat de aggregatietoestand van het bloed reguleert en het hemostatische potentieel dat het lichaam nodig heeft, in stand houdt. Het PACK-systeem is mozaïek, d.w.z. het hemostatische potentieel in verschillende delen van de bloedstroom is niet hetzelfde. Deze toestand is normaal voor een functioneel systeem. Het bloedaggregaatregulatiesysteem omvat:

• de centrale organen van het systeem zijn beenmerg, lever en milt;
• perifere formaties - mestcellen, endometrium en andere lagen van de vaatwand, bloedcellen;
• lokale regulatiesystemen - autonoom zenuwstelsel, subcorticale structuren.

Het hemostasesysteem wordt gereguleerd door complexe neurohumorale mechanismen. Deze mechanismen creëren de omstandigheden waaronder het lokaal geïnitieerde stollingsproces, noodzakelijk om bloedingen te stoppen, niet overgaat in een proces van algemene intravasculaire stolling tijdens de normale werking van het systeem.

Er zijn vier hoofdschakels in het hemostasesysteem:

1. Vasculair-bloedplaatjesverbinding;
2. Procoagulanten;
3. Fibrinolytische link;
4. Een keten van bloedstollingsremmers.

Vasculaire-bloedplaatjesverbinding

De verbinding tussen bloedvaten en bloedplaatjes van het hemostasesysteem wordt vaak primaire hemostase genoemd. Het endotheel van bloedvaten speelt een belangrijke rol bij het handhaven van de aggregatietoestand van circulerend bloed. Dit komt door de volgende kenmerken:

1. het vermogen om een krachtige remmer van bloedplaatjesaggregatie te vormen en af te geven in het bloed: prostacycline (een metaboliet van arachidonzuur);
2. productie van weefselfibrinolyse-activator;
3. onvermogen om contact te maken activeert het bloedstollingssysteem;
4. het creëren van anticoagulant potentieel op het grensvlak tussen bloed en weefsel door het heparine-antitrombine III-complex aan het endotheel te binden;
5. het vermogen om geactiveerde stollingsfactoren uit de bloedbaan te verwijderen.

De deelname van bloedplaatjes aan de hemostase wordt bepaald door hun vermogen om zich te hechten aan de plaats van endotheelbeschadiging, het proces van hun aggregatie en de vorming van een primaire bloedplaatjesplug, evenals hun vermogen om vasculaire spasmen in stand te houden door het afscheiden van vasoactieve stoffen - adrenaline, noradrenaline, serotonine, ADP, enz., evenals het vormen, accumuleren en afscheiden van stoffen die adhesie en aggregatie stimuleren.

Talrijke studies hebben dan ook geleid tot de conclusie dat primaire hemostase voornamelijk door trombocyten wordt uitgevoerd, en niet door bloedstolling. De hoofdrol bij de implementatie van primaire hemostase ligt bij de adhesieve aggregatiefunctie van trombocyten.

Adhesie is de hechting van bloedplaatjes aan het beschadigde deel van de vaatwand, aan de collageenvezels van de vaatwand, aan microfibrine en elastine. De belangrijkste plasmacofactoren in dit proces zijn calciumionen en het eiwit dat in het endotheel wordt gesynthetiseerd - de von Willebrand-factor en glycoproteïnen van het bloedplaatjesmembraan. Het fysiologische doel van adhesie is het sluiten van het defect in de vaatwand. Aggregatie van bloedplaatjes vindt gelijktijdig plaats met adhesie. In dit geval kleven bloedplaatjes niet alleen aan elkaar, maar hechten ze zich ook aan de aangehechte bloedplaatjes, waardoor een hemostatische plug ontstaat. Granules met stoffen die het aggregatieproces bevorderen en de tweede golf vormen, worden actief afgescheiden door bloedplaatjes tijdens het adhesie- en aggregatieproces. De reactie waarbij bloedplaatjesfactoren vrijkomen - ADP, adrenaline, noradrenaline, serotonine, antiheparinefactor, bètatromboglobuline, enz. - worden later afgescheiden door granules met lysosomale enzymen (vrijgavereactie II). De afgifte van adrenaline, noradrenaline en serotonine bevordert niet alleen de aggregatie, maar ook secundaire spasmen van bloedvaten, wat gepaard gaat met een betrouwbare fixatie van de bloedplaatjesplug op de plaats van de vaatbeschadiging. Door de interactie van bloedplaatjes- en plasmafactoren in de hemostasezone wordt trombine gevormd, wat niet alleen de bloedplaatjesaggregatie bevordert, maar ook de bloedstolling stimuleert. De gevormde fibrine vormt in dit geval een trombus, die dicht en ondoordringbaar wordt voor plasma en serum, waarna deze zich terugtrekt.

Het mechanisme van bloedplaatjesaggregatie werd grotendeels duidelijk na de ontdekking van prostaglandinen in bloedplaatjes en de vaatwand. Verschillende aggregerende stoffen activeren fosfolipase A1, wat de afbraak van arachidonzuur, een krachtige aggregerende stof, van fosfolipiden veroorzaakt. Onder invloed van prostaglandinesynthetase worden cyclische endoperoxiden van prostaglandinen gevormd, die de contractie van fibrillen in bloedplaatjes stimuleren en een krachtig aggregerend effect uitoefenen. Onder invloed van tromboxaansynthetase wordt tromboxaan A1 in bloedplaatjes gesynthetiseerd. Dit laatste bevordert het transport van Ca2 ⁺ in het bloedplaatje, wat leidt tot de vorming van ADP, de belangrijkste endogene aggregatiestimulator. De concentratie cAMP, een universele biologische drager, wordt gereguleerd door adenylaatcyclase, dat de ATP-cAMP-reactie katalyseert.

Een soortgelijk proces vindt plaats in het vasculaire endotheel: onder invloed van prostaglandinesynthetase worden prostaglandine-endoperoxiden gevormd uit arachidonzuur. Vervolgens wordt onder invloed van prostacyclinesynthetase prostacycline (prostaglandine L) gevormd, dat een sterk desaggregerend effect heeft en adenylaatcyclase activeert.

Zo ontstaat de zogenaamde tromboxaan-prostacycline-balans, een van de belangrijkste regulatoren van de tonus van de vaatwand en de bloedplaatjesaggregatie.

Procoagulante schakel van hemostase

Verbindingen in plasma (procoagulanten) nemen deel aan het bloedstollingsproces. Dit is een complex, meerfasig enzymatisch proces dat in drie fasen kan worden onderverdeeld.

• Fase I is een complex van reacties dat leidt tot de vorming van het protrombine-actieve complex of protrombinase. Het complex omvat factor X, de derde factor van bloedplaatjes (fosfolipide), factor V en Ca ²⁺ -ionen. Dit is de meest complexe en langste fase.
• Stadium II - onder invloed van protrombinase wordt protrombine omgezet in trombine.
• Stadium III - onder invloed van trombine wordt fibrinogeen omgezet in fibrine.

Het sleutelmoment in de vorming van protrombinase is de activering van factor X van de bloedstolling, wat kan worden uitgevoerd door twee hoofdmechanismen om het stollingsproces te initiëren: extern en intern.

Bij het extrinsieke mechanisme wordt de stolling gestimuleerd door de opname van weefseltromboplasmine (III of fosfolipide-apoproteïne III-complex) in het plasma. Dit mechanisme wordt bepaald met de protrombinetijd (PT)-test.

In het interne mechanisme vindt stolling plaats zonder de deelname van weefseltromboplastine. De triggerfactor voor deze stollingsroute is de activering van factor X. Activering van factor X kan optreden door contact met collageen bij beschadiging van de vaatwand of door enzymatische processen onder invloed van kallikreïne, plasmine of andere proteasen.

Bij zowel de extrinsieke als intrinsieke stollingsroutes vinden de interactie en activering van factoren plaats op fosfolipidenmembranen, waarop de eiwitstollingsfactoren met behulp van Ca-ionen worden gefixeerd.

Nomenclatuur van plasma-stollingsfactoren:

• Ik - fibrinogeen;
• II - protrombine;
• III - weefseltromboplastine;
• IV - calcium;
• V - versnellingsfactor;
• VI - factor V activator;
• VII - proconvertine;
• VIII - antihemofiel globuline A;
• IX - antihemofiele factor B (Kerstfactor);
• X - protrombinase;
• XI - plasma tromboplastine precursor;
• XII - Hageman-factor;
• XIII - fibrinase.

De externe en interne activeringsmechanismen van het bloedstollingssysteem zijn niet los van elkaar te zien. De aanwezigheid van "bruggen" tussen beide dient als diagnostisch teken bij het herkennen van intravasculaire activering van het stollingssysteem. Bij het analyseren van de resultaten van basisstollingstesten dient rekening te worden gehouden met het volgende:

1. Van de plasmastollingsfactoren is alleen factor VII betrokken bij het extrinsieke stollingsmechanisme. Bij een tekort hiervan wordt alleen de protrombinetijd verlengd.
2. Factoren XII, IX, XI, VIII en prekallikreïne nemen uitsluitend deel aan het interne activeringsmechanisme en daarom worden door hun deficiëntie de APTT en de autocoagulatietest verstoord, terwijl de protrombinetijd normaal blijft.
3. Bij een deficiëntie van de factoren X, V, II, I, waarvan beide stollingsmechanismen gesloten zijn, wordt de pathologie vastgesteld via alle genoemde testen.

Naast de externe en interne mechanismen van hemocoagulatie beschikt het lichaam over extra reserveactiveringsroutes die op "vraag" worden geactiveerd. De belangrijkste route is het macrofaag-monocytenmechanisme van hemocoagulatie. Wanneer deze cellen worden geactiveerd door endotoxinen of andere infectieuze antigenen, beginnen ze een grotere hoeveelheid weefseltromboplastine af te scheiden.

Endogene stollingsremmers

Om het bloed vloeibaar te houden en trombusvorming te beperken, zijn fysiologische anticoagulantia nodig. Het is momenteel bekend dat natuurlijke anticoagulantia een grote groep stoffen vormen die inwerken op verschillende fasen van het hemostaseproces. Bovendien beïnvloeden veel anticoagulantia gelijktijdig de fibrinogenese, de aanmaak van het kallikreïne-kininesysteem en het complementsysteem.

Natuurlijke anticoagulantia worden onderverdeeld in primaire, constant aanwezige anticoagulantia in plasma en gevormde elementen van bloed die onafhankelijk van de vorming of oplossing van een bloedstolsel werken, en secundaire anticoagulantia, die ontstaan tijdens de bloedstolling en fibrinolyse, door de proteolytische werking van het enzym op het substraat. Tot 75% van het natuurlijke anticoagulante potentieel is te danken aan antitrombine III (AT III). Antitrombine III kan protrombinase blokkeren via zowel externe als interne mechanismen, aangezien het een remmer is van factoren XIIa, XIa, IXa, VIIIa, kallikreïne en A III plasmine bindt. De activiteit van antitrombine III neemt meer dan 100 keer toe wanneer complexen met heparine worden gevormd. Heparine, zonder geassocieerd te zijn met antitrombine III, heeft geen anticoagulerend effect. Wanneer de antitrombine III-spiegel daalt, ontstaat er een ernstige trombofiele aandoening, die wordt gekenmerkt door recidiverende trombose, longembolie en infarcten. Wanneer de antitrombine III-spiegel onder de 30% daalt, overlijden patiënten aan trombo-embolie en heeft heparine geen anticoagulerend effect op hun bloed. Een tekort aan antitrombine III leidt tot heparineresistentie.

Natuurlijke anticoagulantia omvatten proteïne C, proteïne S en alfa2-macroglobuline.

Proteïne C is een pro-enzym dat geactiveerd wordt door trombine en factor Xa. Activering vindt plaats in combinatie met fosfolipiden en calcium. Het proces wordt versterkt door trombomoduline en proteïne S, wat het vermogen van trombine om factor VIII en V te activeren verzwakt. Bij een tekort aan proteïne C treedt een neiging tot trombose op, wat onder andere voorkomt bij acuut DIC-syndroom en respiratoir distresssyndroom.

Tijdens het proces van bloedstolling en fibrinolyse worden door verdere enzymatische afbraak van stollingsfactoren secundaire, natuurlijke anticoagulantia gevormd.

Pathologische anticoagulantia komen onder normale omstandigheden niet in het bloed voor, maar ze verschijnen bij verschillende immuunstoornissen. Voorbeelden hiervan zijn antilichamen tegen bloedstollingsfactoren, meestal tegen factor VIII en V (die vaak voorkomen na een bevalling en na grootschalige bloedtransfusies, en immuuncomplexen - lupusanticoagulans, antitrombine V).

Fibrinolytisch systeem

Het fibrinolytische systeem bestaat uit plasminogeen en zijn activatoren en remmers.

Plasminogeenactivatoren zijn een groep factoren die plasminogeen omzetten in plasmine. Deze omvatten stoffen zoals urokinase en bacteriële enzymen. Actief plasmine wordt snel geblokkeerd door antiplasmines en uit de bloedbaan verwijderd. Activering van de fibrinolyse, evenals activering van de bloedstolling, vindt plaats via zowel externe als interne processen.

De interne activeringsroute van fibrinolyse wordt veroorzaakt door dezelfde factoren als bloedstolling, d.w.z. factor XIIa of XIII met kallikreïne en kininogeen. De externe activeringsroute wordt uitgevoerd door weefseltype activatoren die in het endotheel worden gesynthetiseerd. Weefseltype activatoren zijn aanwezig in veel weefsels en lichaamsvloeistoffen, waaronder bloedcellen. Fibrinolyse wordt geremd door antiplasmines alfa-2-globuline, alfa-2-macroglobuline, antitrypsine, enz. Het plasminesysteem is aangepast aan de lysis van fibrine in stolsels (trombi) en oplosbare fibrine-monomeercomplexen (SFMC). En alleen bij overmatige activering vindt lysis van fibrine, fibrinogeen en andere eiwitten plaats. Actief plasmine veroorzaakt opeenvolgende splitsing van fibrinogeen/fibrine met de vorming van hun afbraakproducten (PDF), waarvan de aanwezigheid wijst op de activering van fibrinolyse.

In de meeste klinische observaties is de activering van fibrinolyse secundair en geassocieerd met gedissemineerde intravasculaire coagulatie.

Bij het stollings- en fibrinolyseproces treden secundaire, natuurlijke anticoagulantia op (PDF en andere stollingsfactoren van verbruikt bloed) die biologisch actief zijn en die werken als plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia.

Tegenwoordig wordt er onderscheid gemaakt tussen immuuntrombofiele complicaties en erfelijke hemostaseafwijkingen.

Hemostasesysteem tijdens de zwangerschap

De heersende opvatting is dat bepaalde voorwaarden voor het ontstaan van het gedissemineerde intravasculaire stollingssyndroom worden gecreëerd in het lichaam van een zwangere vrouw. Dit uit zich in een toename van het totale stollingspotentieel (de totale activiteit van stollingsfactoren), een toename van de functionele activiteit van bloedplaatjes met een lichte afname van hun aantal, een afname van de fibrinolytische activiteit met een toename van de FDP, en een afname van de activiteit van antitrombine III met een lichte afname van het gehalte ervan. Deze kenmerken zijn compensatoir en adaptief van aard en noodzakelijk voor zowel de normale vorming van het foetoplacentale complex als voor het beperken van bloedverlies tijdens de bevalling. Veranderingen in de algemene hemodynamiek in het lichaam van een zwangere vrouw spelen een belangrijke rol bij de activering van het hemostasesysteem. Voor de normale werking van het foetoplacentale systeem onder omstandigheden van hoog stollingspotentieel van het bloed, spelen compensatie- en adaptatiemechanismen een rol: een toename van het aantal terminale villi van klein kaliber met hyperplasie en perifere ligging van de haarvaten, een afname van de dikte van de placentabarrière met verdunning van het syncytium, de vorming van syncytiocapillaire membranen, syncytiale noduli.

De kenmerken van de werking van het hemostasesysteem hangen samen met bepaalde veranderingen in het systeem van spiraalvormige arteriën in de baarmoeder. Deze veranderingen zijn: de invasie van trofoblastcellen in de wand van de spiraalvormige arteriën, de vervanging van het interne elastische membraan en de interne media door een dikke laag fibrine, de verstoring van de integriteit van het endotheel en het blootleggen van collageen subendotheliale structuren. In dit proces is ook de ontplooiing van de intervilleuze ruimte met haar inherente morfologische en hemodynamische kenmerken van belang.

De kenmerken van het hemostasesysteem tijdens een fysiologisch normale zwangerschap worden bepaald door de vorming van de uteroplacentaire circulatie.

De bloedplaatjesconcentratie tijdens een ongecompliceerde zwangerschap blijft vrijwel onveranderd, hoewel er studies zijn die een daling van de bloedplaatjesconcentratie hebben opgemerkt. Als de bloedplaatjesconcentratie onder de 150.000/ml daalt, is onderzoek nodig om de oorzaken van trombocytopenie te identificeren.

Tijdens de zwangerschap wordt een toename van het stollingspotentieel waargenomen; het lichaam lijkt zich voor te bereiden op mogelijke bloedingen tijdens de bevalling. Er wordt een toename van alle stollingsfactoren waargenomen, met uitzondering van factor XI en XIII.

De stijging van de fibrinogeenspiegels begint in de derde maand van de zwangerschap en ondanks de toename van het volume circulerend plasma, stijgt de fibrinogeenspiegel aan het einde van de zwangerschap minstens twee keer zo sterk als in de niet-zwangere toestand.

De activiteit van factor VIII (von Willebrandfactor) neemt ook toe, niet alleen bij gezonde vrouwen, maar ook bij patiënten met hemofilie en de ziekte van Von Willebrand. Bij milde en matige gevallen van deze ziekte kan de concentratie van deze factor vrijwel normaal zijn. In tegenstelling tot de algemene stijging van stollingsfactoren, wordt tijdens de zwangerschap een lichte daling van factor XI aan het einde van de zwangerschap en een meer opvallende daling van factor XIII (fibrinestabiliserende factor) waargenomen. De fysiologische rol van deze veranderingen is nog niet duidelijk.

Het stollingspotentieel van het bloed neemt ook toe doordat het niveau van antitrombine III daalt, proteïne C vooral in de postpartumperiode stijgt en proteïne S tijdens de zwangerschap afneemt en na de bevalling sterk afneemt.

Tijdens de zwangerschap werd een afname van de fibrinolyse opgemerkt aan het einde van de zwangerschap en tijdens de bevalling. In de vroege postpartumperiode normaliseert de fibrinolyse-activiteit zich. Er zijn tegenstrijdige gegevens in de literatuur over de aanwezigheid van FDP in de bloedbaan. Volgens de resultaten van het onderzoek werd een lichte stijging van de FDP opgemerkt in de laatste maanden van de zwangerschap. Volgens onderzoeksgegevens wordt bij een ongecompliceerde zwangerschap een stijging van het gehalte aan afbraakproducten pas gedetecteerd bij het begin van de bevalling. Volgens J. Rand et al. (1991) neemt het gehalte aan sommige fragmenten van fibrine-afbraakproducten toe vanaf 16 weken zwangerschap en bereikt het een plateau bij 36-40 weken. Een significante stijging van de FDP tijdens de zwangerschap is echter hoogstwaarschijnlijk een weerspiegeling van het fibrinolytische proces als gevolg van de activering van intravasculaire coagulatie.

Veranderingen in het hemostasesysteem bij zwangere vrouwen met antifosfolipidensyndroom

De parameters van het hemostasesysteem bij zwangere vrouwen met het antifosfolipidensyndroom verschillen significant van die bij vrouwen met een fysiologische zwangerschap. Vanaf het begin van de zwangerschap hebben de meeste patiënten veranderingen in de bloedplaatjes-hemostaseverbinding. De bloedplaatjesaggregatie bij ADP-stimulatie is 55-33% hoger dan bij een fysiologische zwangerschap. De tendens tot verhoogde aggregatie blijft bestaan tegen de achtergrond van antiplaatjestherapie.

De bloedplaatjesaggregatie onder invloed van collageen is 1,8 keer hoger dan tijdens het fysiologische verloop van de zwangerschap. De bloedplaatjesaggregatie onder invloed van adrenaline is 39% hoger dan in de controlegroep. Als deze indicatoren niet kunnen worden verlaagd onder invloed van de therapie, is een dergelijke aanhoudende bloedplaatjeshyperactiviteit de basis voor het verhogen van de dosis bloedplaatjesaggregatieremmers of het voorschrijven van aanvullende bloedplaatjesaggregatieremmers. De ristomycine-aggregatie-indicatoren blijven gemiddeld binnen het normale bereik in het eerste trimester. De studies hebben aangetoond dat patiënten met APS vanaf de vroege stadia van de zwangerschap een verhoogde bloedplaatjesrespons hebben op de effecten van biologische inductoren, voornamelijk geïdentificeerd in plaatjesfunctionele activiteitstests, zoals aggregatie onder invloed van ADP 1x10 ³ M en 1x10 ⁵ M, arachidonzuur.

Bij de beoordeling van de kwalitatieve kenmerken aan de hand van de typen aggregatiegrammen vertoonde geen enkele observatie desaggregatie (reversibele aggregatie) onder invloed van zelfs zwakke stimuli van ADP 1 x 10 ⁷ M. Dit wordt bewezen door de verandering in het profiel van de curven in de richting van de zogenaamde "atypische" hyperfunctionele aggregatiegrammen.

De plasmahemostaseparameters waren in het eerste trimester van de zwangerschap ook anders dan in de controlegroep: er werd een significante versnelling van de AVR opgemerkt, de r+k-parameter was korter op het trombo-elastogram en de structurele eigenschappen van de fibrinestolsel - ITP - parameter waren significant hoger.

Zo wordt bij zwangere vrouwen met APS al in het eerste trimester matige hypercoagulatie in de plasmaverbinding van hemostase waargenomen, die zich eerder ontwikkelt dan hypercoagulatie die gepaard gaat met de aanpassing van hemostase tijdens een fysiologisch voortschrijdende zwangerschap. Deze veranderingen, die de hyperactiviteit van hemostase als geheel in het eerste trimester van de zwangerschap bepalen, worden niet beschouwd als pathologische activering van intravasculaire trombusvorming, aangezien we in dit stadium van de zwangerschap uiterst zelden de aanwezigheid van DIC-markers - fibrine- en fibrinogeenafbraakproducten (FDP) - waarnamen. Het FDP-gehalte in het eerste trimester bedroeg niet meer dan 2x10 g/l. Dit vormde de basis voor de beoordeling van de hyperactiviteit van de bloedplaatjes- en plasmaverbindingen van hemostase als hypercoagulatie die niet overeenkomt met de zwangerschapsduur en de achtergrond voor de ontwikkeling van DIC.

In het tweede trimester van de zwangerschap werden, ondanks de therapie, veranderingen in de plasmaverbinding van hemostase opgemerkt. De APTT was 10% korter en de AVR 5% korter dan tijdens een fysiologische zwangerschap. Deze gegevens wijzen op een toenemende hypercoagulatie. Dezelfde tendens werd waargenomen in het trombo-elastogram: de chronometrische stollingsindices r+k, Ma-parameters en ITP-waarden waren hoger dan tijdens een fysiologische zwangerschap.

In de link naar bloedplaatjeshemostase wordt een statistisch significante toename in aggregatie en een toename in hyperfunctionele typen curven waargenomen bij blootstelling aan zwakke stimulerende middelen, wat wijst op aanhoudende bloedplaatjeshyperactiviteit bij zwangere vrouwen met APS, die resistent is tegen de therapie.

In het derde trimester van de zwangerschap werd dezelfde tendens tot toename van hypercoagulatieverschijnselen waargenomen, ondanks de therapie. De fibrinogeenconcentratie-indicatoren, AVR en APTT, wijzen op de ontwikkeling van hypercoagulatie. Dankzij een betere controle van hemostasiogrammen slagen therapeutische maatregelen erin de hypercoagulatie binnen de grenzen van de fysiologische parameters te houden.

Aangezien de belangrijkste, natuurlijke bloedstollingsremmers worden aangemaakt door de vaatwand, waaronder de placentaire vaten, is het van groot belang om de totale activiteit van de plasminogeenactivatorremmer (PAI) te evalueren naarmate de zwangerschap vordert bij vrouwen met het antifosfolipidensyndroom. De bepaling van het PAI-gehalte tijdens de zwangerschap toonde aan dat zwangere vrouwen met het antifosfolipidensyndroom geen toename van het blokkerende effect van PAI 1 en placentaire PAI 2 ervaren.

De maximale stijging van de plasminogeenactivatorremmer in individuele observaties bedroeg 9,2-9,7 U/ml (normaal is deze indicator 0,3-3,5 U/ml) tegen de achtergrond van een vrij hoge activiteit en concentratie van plasminogeen - het belangrijkste fibrinolytische substraat (respectievelijk 112-115% en 15,3-16,3 g/l, met een norm van respectievelijk 75-150% en 8 g/l). Vroege tekenen van pathologische activiteit van het hemostasesysteem (trombinemie) in het eerste trimester, gemeten aan de hand van de concentratie inactief antitrombine III-complex (TAT), werden slechts in geïsoleerde observaties waargenomen, wat de daadwerkelijke intravasculaire ontwikkeling van procoagulante activiteit bevestigt.

Onderzoek naar de componenten van de anticoagulatiemechanismen van het hemostasesysteem heeft een grote variabiliteit in het gehalte aan proteïne C (PrC) aan het licht gebracht; in de meeste observaties is een daling ervan niet afhankelijk van de zwangerschapsduur. De maximale activiteit van PrC bedroeg niet meer dan 97%, in de meeste observaties 53-78% (normaal 70-140%).

Individuele analyse van het gehalte aan plasminogeenactivatorremmer in het tweede trimester van de zwangerschap toonde een sterke stijging van het gehalte aan plasminogeenactivatorremmer tot slechts 75 U/ml in één geval, terwijl er een combinatie was van een stijging van het gehalte aan plasminogeenactivatorremmer en ernstige AT III-pathologie, activiteit 45,5%, concentratie 0,423 g/l. In alle andere observaties fluctueerde het gehalte aan plasminogeenactivatorremmer van 0,6-12,7 U/ml, gemiddeld 4,7 ± 0,08 U/ml. Verder bleef het gehalte aan plasminogeenactivatorremmer in het derde trimester ook laag, met schommelingen van 0,8 tot 10,7 U/ml, gemiddeld 3,2 ± 0,04 U/ml, slechts in één observatie - 16,6 U/ml. Aangezien een sterke stijging van het gehalte aan plasminogeenactivatorremmer doorgaans een afname van de fibrinolytische activiteit en lokale trombusvorming bevordert (door de onderdrukking van reparatieve fibrinolyse), kunnen de door ons geconstateerde feiten worden beschouwd als de afwezigheid van een endotheelreactie bij zwangere vrouwen met APS gericht op de synthese van de endotheelcomponent van PAI 1, gesynthetiseerd door het endotheel van de vaatwand, en, belangrijker nog, de afwezigheid van het placentaire component van PAI 2, geproduceerd door de placentavaten. Een mogelijke verklaring voor de door ons geconstateerde factoren kan een verstoring van de functie van endotheelcellen en, allereerst, van de placentaire vaten zijn bij zwangere vrouwen met het antifosfolipidensyndroom, waarschijnlijk als gevolg van de fixatie van antigeen-antilichaamcomplexen op het endotheel.

Opvallend is dat er sprake is van een aanzienlijke afname van PRS-activiteit in het tweede trimester van de zwangerschap, 29% lager dan in de controlegroep.

De evaluatie van het fibrinolytische systeem leverde de volgende resultaten op: de plasminogeenactiviteit was in de meeste observaties hoog in het eerste trimester (102 ± 6,4%) en de concentratie 15,7 ± 0,0 g/l; in het tweede trimester was de plasminogeenactiviteit onderhevig aan nog grotere schommelingen van 112 tot 277% en de concentratie van 11,7 g/l tot 25,3 g/l, gemiddeld 136,8 ± 11,2% concentratie 14,5 ± 0,11 g/l. In het derde trimester bleven vergelijkbare omstandigheden bestaan: de plasminogeenactiviteit fluctueerde van 104 tot 234% (normaal 126,8 ± 9,9%) concentratie van 10,8 tot 16,3 g/l, gemiddeld 14,5 ± 0,11 g/l. Het fibrinolytisch potentieel bij zwangere vrouwen met het antifosfolipidensyndroom is dus vrij hoog.

Daarentegen was het gehalte van de belangrijkste fibrinolyseremmer, alfa2-macroglobuline (alfa 2Mg), in het eerste trimester van de zwangerschap vrij hoog en schommelde het tussen 3,2 en 6,2 g/l (normaal 2,4 g/l), een gemiddelde van 3,36±0,08 g/l; in het tweede trimester respectievelijk van 2,9 tot 6,2 g/l, een gemiddelde van 3,82±0,14 g/l.

Vergelijkbare gegevens werden verkregen met betrekking tot het gehalte aan alfa1-antitrypsine (alfa1AT), dat in alle trimesters van de zwangerschap varieerde van 2,0 tot 7,9 g/l. Omdat CL-Mg en alfa1AT bufferremmers zijn met een vertraagde en indirecte werking, manifesteerde hun effect op de activering van het fibrinolytische systeem, zelfs onder omstandigheden met een hoog plasminogeengehalte, zich door een afname van het fibrinolytisch potentieel bij zwangere vrouwen met het antifosfolipidensyndroom, vergelijkbaar met dat tijdens het fysiologische verloop van de zwangerschap.

De genoemde kenmerken van het hemostasesysteem benadrukken het grote belang van controlestudies van de hemostase tijdens de zwangerschap voor het optimaliseren van de antitrombotische therapie en het voorkomen van iatrogene complicaties.

Uit een onderzoek naar het hemostasesysteem vóór de bevalling is gebleken dat het hemostatische potentieel intact blijft en dat de neiging tot bloedplaatjeshyperfunctie, ondanks de antitrombocytentherapie, blijft bestaan.

Aangezien patiënten met het antifosfolipidensyndroom tijdens de zwangerschap antitrombotische middelen krijgen en er na de bevalling een groot risico bestaat op trombo-embolische complicaties die inherent zijn aan patiënten met het antifosfolipidensyndroom, is het onderzoek naar de hemostase in de postpartumperiode uiterst relevant.

Onderschatting van hemostasiogrammen en het direct na de bevalling staken van de behandeling kan leiden tot snel ontwikkelende hypercoagulatie en trombo-embolische complicaties. Studies hebben aangetoond dat het bloedstollingspotentieel na de bevalling hoog blijft, zelfs bij patiënten die heparinetherapie kregen. Het is raadzaam om onderzoek naar het hemostasesysteem uit te voeren op de eerste, derde en vijfde dag na de bevalling. Matige hypercoagulatie werd opgemerkt bij 49% van de vrouwen tijdens de bevalling, en 51% van de vrouwen tijdens de bevalling vertoonde activering van het hemostasesysteem - een toename van hypercoagulatie en het optreden van pdf.

Aangeboren afwijkingen van de hemostase

Momenteel wordt veel aandacht besteed aan genetisch bepaalde vormen van trombofilie, die, net als het antifosfolipidensyndroom, gepaard gaan met trombo-embolische complicaties tijdens de zwangerschap en in elk stadium tot zwangerschapsafbreking kunnen leiden. De belangrijkste oorzaken van erfelijke trombofilie zijn: een tekort aan antitrombine, proteïne C en S, heparinecofactor H, een tekort aan factor XII, dys- en hypoplasminogenemie, dysfibrinogenemie, een tekort aan weefselplasminogeenactivator en een Leiden-mutatie van het gen voor bloedstollingsfactor V.

Naast deze aandoeningen is hyperhomocysteïnemie de laatste jaren geclassificeerd als een erfelijke trombofiele aandoening – een aandoening waarbij, als gevolg van een erfelijk defect in het enzym methyleentetrahydrofolaatreductase, een risico bestaat op het ontwikkelen van veneuze en arteriële trombose en, in verband daarmee, zwangerschapsverlies met mogelijk vroegtijdige eclampsie. Een van de meest recente publicaties vermeldde dat hyperhomocysteïnemie werd vastgesteld bij 11% van de Europese bevolking. In tegenstelling tot andere erfelijke hemostasedefecten wordt deze aandoening gekenmerkt door vroegtijdige zwangerschapsverliezen, al in het eerste trimester. Bij hyperhomocysteïnemie is foliumzuur een zeer effectieve trombosepreventie.

Wanneer zwangere vrouwen met erfelijke trombofilie worden geïdentificeerd, is een zeer zorgvuldige beoordeling van de familieanamnese noodzakelijk. Als er trombo-embolische complicaties zijn opgetreden bij naaste familieleden op jonge leeftijd, tijdens de zwangerschap of bij gebruik van hormonale therapie, waaronder orale anticonceptiva, is het noodzakelijk om te controleren op erfelijke hemostaseafwijkingen, die een extreem hoog risico op trombo-embolische complicaties met zich meebrengen.

Antitrombine inactiveert trombine, factor IXa, Xa, XIa en XPa. Alfa-1-antitrombine-deficiëntie is sterk trombogeen en is verantwoordelijk voor tot 50% van de trombosegevallen tijdens de zwangerschap. Door de heterogeniteit van de aandoeningen varieert de incidentie van deze afwijking van 1:600 tot 1:5000.

Proteïne C inactiveert de factoren Va en VIIIa. Proteïne S fungeert als cofactor van proteïne C en versterkt de werking ervan. Een tekort aan proteïne C en S komt voor met een frequentie van 1:500. Proteïne C blijft tijdens de zwangerschap vrijwel onveranderd, proteïne S neemt af in de tweede helft van de zwangerschap en normaliseert kort na de bevalling. Als proteïne S tijdens de zwangerschap wordt bepaald, kunnen er dus vals-positieve uitslagen optreden.

De laatste jaren zijn er veel publicaties verschenen over trombofilie als gevolg van een mutatie in het V-factor-gen, de zogenaamde Leiden-mutatie. Door deze mutatie heeft proteïne C geen invloed op de V-factor, wat leidt tot trombofilie. Deze pathologie wordt aangetroffen bij 9% van de Europese bevolking. Deze mutatie moet worden bevestigd door DNA-onderzoek naar de V-Leiden-factor. De frequentie van het voorkomen van de Leiden-mutatie varieert aanzienlijk. Zo bedroeg de frequentie van dit hemostasedefect bij zwangere vrouwen met trombose volgens Zweedse onderzoekers 46 tot 60%, terwijl dit in Engeland slechts 14% en in Schotland 8% was.