Oxytocine, oxytocinereceptoren en de werkzaamheid van weeënopwekking en arbeidstimulatie

De belangrijkste biologische werking van oxytocine bij zoogdieren, zowel in vivo als in vitro, is het stimuleren van de samentrekking van de baarmoederspieren en de myoepitheliale cellen rondom de alveoli van de melkklier. Zelfs voordat gelabelde oxytocine beschikbaar kwam, werd ontdekt dat de uitscheidingssnelheid van exogeen oxytocine significant hoger was bij zogende vrouwelijke ratten dan bij niet-zogende ratten, en de weefseldistributie van ^eH -oxytocine bij niet-drachtige ratten toonde aan dat de baarmoeder een relatief hoge affiniteit voor oxytocine vertoont. Specifieke oxytocinebindingsplaatsen zijn vastgesteld in de baarmoeder, de melkklier en andere doelorganen van dit hormoon. Deze bindingsplaatsen vormen dus een integraal onderdeel van de oxytocinereceptorsystemen van de baarmoeder en de melkklier.

Er wordt aangenomen dat er vrijwel niets bekend is over de chemische aard van de oxytocinereceptor. Aangenomen wordt dat oxytocine inwerkt op plasmamembranen, aangezien dit hormoon de elektrofysiologische status van het myometrium en de melkgangen verandert.

Bij onderzoek naar het effect van oestrogenen op oxytocinereceptoren in de baarmoeder werd aangetoond dat oestrogenen een toename van spontane samentrekkingen van de baarmoeder en de uterotone activiteit van oxytocine veroorzaken. De gevoeligheid van de baarmoeder voor de werking van oxytocine wordt maximaal bij een toename van de concentratie endogene oestrogenen, zowel tijdens de pro-oestrus als tijdens de oestrus, wat waarschijnlijk te wijten is aan een toename van het aantal oxytocinereceptoren in de baarmoeder.

De baarmoeder van de vrouw reageert gedurende de hele zwangerschap op oxytocine. De gevoeligheid van de baarmoeder voor dit hormoon neemt toe naarmate de zwangerschap vordert en bereikt een maximum vlak voor of tijdens de bevalling. Dit kan te wijten zijn aan de toename van oestrogeen in het bloed tijdens de zwangerschap. Het signaal dat de bevalling begint, is niet de toename van oxytocine in het bloed zelf, maar het vermogen van de baarmoeder om hierop te reageren.

Cyclisch AMP en calcium spelen uiteraard een rol in de werkingsmechanismen van oxytocine. Oxytocine kan de aanvoer van extracellulair Ca2 ⁺ verhogen en de afgifte van dit ion uit intracellulaire depots stimuleren.

De bron van de Ca ²⁺ -aanvoer lijkt te worden bepaald door de elektrochemische toestand van de baarmoeder. Zo lijkt extracellulair Ca ^{2+ de contractie van gedepolariseerd myometrium te stimuleren, terwijl intracellulair Ca2+} de contractie van gepolariseerd myometrium stimuleert. De precieze werkingsmechanismen van oxytocine moeten nog worden bepaald.

In dit verband is het niveau van exogene oxytocine in het bloed van belang. Fuchs et al. vergeleken oxytocineniveaus bij spontane en oxytocine-geïnduceerde weeën. De oxytocineniveaus in het bloedplasma verschilden niet in beide groepen bij een uterus-os-dilatatie van 2 cm en 4 cm. Beginnend met uterus-os-dilatatie van 4-6 cm, 7-9 cm en 10 cm, werd een statistisch significante toename in de concentratie van oxytocine in het bloedplasma opgemerkt, zowel bij spontane weeën als bij oxytocine-geïnduceerde weeën met een infusiefrequentie van respectievelijk 4-6, 7-9 en 10-16 milli-eenheden/min (mU/min). Amico et al. (1984) bestudeerden het oxytocineniveau in het bloedplasma van 11 vrouwen in baring met zwakke weeën. Het basale oxytocineniveau fluctueerde binnen het bereik van 0,4-5,94 pg/ml. Deze barende vrouwen kregen synthetische oxytocine toegediend met een geleidelijke verhoging van de infusiefrequentie met 1 milli-eenheid/minuut, waarbij na 40 minuten een constante oxytocinespiegel in het bloedplasma werd bereikt. Er werd een lineair verband gevonden tussen de dosis geïnjecteerde oxytocine en de gemiddelde oxytocinespiegel in het bloedplasma in de corresponderende eenheden.

Naast het bepalen van de oxytocinespiegel in het bloedplasma, is het bepalen van de gevoeligheid van de baarmoeder voor oxytocine een belangrijk punt. Deze gevoeligheid varieert aanzienlijk per patiënt en neemt geleidelijk toe tegen het einde van de zwangerschap, bereikt een maximum tijdens een voldragen zwangerschap en blijft zelfs tijdens de bevalling toenemen. Zelfs bij een relatief constante oxytocinespiegel in het bloedplasma neemt de baarmoederactiviteit dus toe tijdens de zwangerschap.

Men gelooft al lang dat oxytocinase in het bloed van de moeder verhindert dat de circulerende oxytocine de drempelwaarde bereikt tijdens de zwangerschap. Deze hypothese is echter niet bevestigd. CN Smyth in Londen ontwikkelde een oxytocinetest en toonde aan dat de maximale gevoeligheid van de baarmoeder voor oxytocine wordt bereikt op de dag van de bevalling, parallel aan de rijping van de baarmoederhals. Het is echter onbekend of er een verband bestaat tussen gevoeligheid van de baarmoeder en rijping van de baarmoederhals.

Er is een verband vastgesteld tussen de steroïdenspiegel in het bloed en de gevoeligheid van de baarmoeder voor oxytocine. Zo verhogen cortisol, estradiol en dehydroepiandrosteronsulfaat, terwijl progesteron de gevoeligheid van de baarmoeder voor oxytocine verlaagt. Het is aangetoond dat steroïde hormonen, met name oestrogenen, in staat zijn om het celmetabolisme, de membraanpermeabiliteit en enzymactiviteit te veranderen, het genetische apparaat van doelcellen te beïnvloeden en de lipideperoxidatie te beïnvloeden, aangezien ze antihypoxantia zijn. Biotransformatie van steroïde hormonen uit de oestrogene reeks in erytrocyten is mogelijk door een peroxidasereactie.

Oxytocinereceptoren. De baarmoeder van sommige diersoorten (ratten, konijnen) en mensen bevat oxytocinereceptoren. Hoewel oxytocine de krachtigste en meest specifieke uterotrope stof is, is de rol van oxytocine bij het activeren van de baarmoeder bij mensen tijdens de bevalling lange tijd twijfelachtig geweest, aangezien veel onderzoekers geen verhoging van de oxytocinespiegel in het bloed van vrouwen tijdens de bevalling hebben kunnen vaststellen.

Een duidelijke toename van het aantal oxytocinereceptoren in het myometrium kan leiden tot activering van de baarmoeder zonder de plasma-oxytocinespiegel te veranderen. Bij het begin van de bevalling is de concentratie oxytocinereceptoren significant hoger dan zonder bevalling. Vanaf een ontsluiting van de baarmoederopening met 7 cm of meer, en ook bij afwezigheid van inductie, werd een lage concentratie oxytocinereceptoren gevonden. De laagste concentratie oxytocinereceptoren werd gevonden aan het begin van de uitdrijving. Het is interessant om op te merken dat de concentraties oxytocinereceptoren in de fundus, het corpus en het onderste segment van de baarmoeder niet verschilden. De isthmus of het onderste deel van het onderste segment van de baarmoeder had significant lagere concentraties oxytocinereceptoren, en de cervix had nog lagere concentraties. De vastgestelde duidelijke gradiënt in de concentratie van oxytocinereceptoren van de fundus naar de cervix biedt een moleculaire basis voor de directe organisatie van de contractiekrachten van de baarmoeder. De relatieve inactiviteit van het onderste segment kan worden verklaard door de lage concentratie oxytocinereceptoren. In het deciduaweefsel waren deze vergelijkbaar met het myometrium, zowel qua grootte als qua verspreiding. Dit is verrassend, aangezien de decidua geen contractiel weefsel is. De decidua is echter een zeer actieve synthese van prostaglandinen uit de E2, F2a reeks, en het is vastgesteld dat oxytocine de synthese van prostaglandinen in de decidua stimuleert. Hoewel er weinig bewijs is, wordt dit effect blijkbaar nog steeds gemedieerd door een hoge concentratie oxytocinereceptoren.

Men vermoedt dat de gevoeligheid van het myometrium voor oxytocine sterk toeneemt in aanwezigheid van kleine hoeveelheden prostaglandinen, en dat door oxytocine gestimuleerde contracties van het myometrium gepaard gaan met de afgifte van prostaglandinen; dit effect wordt geblokkeerd door de prostaglandinesynthetaseremmer indomethacine. De afwezigheid van dit mechanisme zou de ongevoeligheid van de baarmoeder voor oxytocine tijdens de zwangerschap kunnen verklaren, en de afgifte van prostaglandinen zou de hoge gevoeligheid voor oxytocine tijdens de bevalling kunnen verklaren. Het zou ook de sterke toename van de gevoeligheid voor oxytocine kunnen verklaren die optreedt bij het breken van de vliezen en gepaard gaat met lokale afgifte van prostaglandinen.

Hoewel de klinische toepassing van oxytocine inmiddels wel begrepen zou moeten worden, moeten er toch een aantal onderscheidende kenmerken herhaald worden, omdat ze in de steeds veranderende wereld van de verloskundige praktijk vergeten worden.

De menselijke baarmoeder is zeer ongevoelig voor oxytocine tijdens de zwangerschap. Dit gebrek aan gevoeligheid is waarschijnlijk het gevolg van de aanwezigheid van een intacte placenta, die grote hoeveelheden progesteron produceert, en mogelijk ook van een zeer lage lokale prostaglandinesynthese. Oxytocine is daarom nutteloos als primair middel voor het opwekken van een abortus of voor de behandeling van een mola hydatidiformis of een gemiste abortus. "Starteroestrogeen" heeft geen zin bij intra-uteriene foetale dood die optreedt met intacte vliezen; oxytocine wordt pas effectief 3 tot 4 weken na foetale dood, wanneer de placenta niet meer functioneert, of na een amniotomie, die de lokale prostaglandineafgifte activeert. Evenzo is oxytocine niet effectief in het "rijpen" van de baarmoederhals voordat de vliezen zijn gebroken. Aan de andere kant kan oxytocine wel effectief zijn in het versterken van de werking van ergometrine, waardoor baarmoedercontracties na een abortus of bevalling worden bevorderd. Het effect van oxytocine op het metabolisme van fosfoinositide in een samentrekkende strook van geïsoleerd humaan myometrium werd bestudeerd en er werd vastgesteld dat dit effect universeel is en zich zowel buiten als tijdens de zwangerschap manifesteert. De spontane contractiele activiteit van het myometrium wordt gemoduleerd door het fosfoinositidesysteem.

Neomycine (0,5 mM), een remmer van het metabolisme van fosfoinositide, verminderde de amplitude van spontane en oxytocine-geïnduceerde (10 IE/ml) contracties. Een verhoging van de oxytocineconcentratie (10 IE/ml) veroorzaakte echter opnieuw contracties van de myometriumstrip. Een hogere concentratie oxytocine (10 IE/ml) was nodig om te werken met strips van niet-zwanger myometrium. Neomycine (0,5 mM) had geen invloed op het effect van proteïnekinase C-activatoren. Glycerol veroorzaakte een toename van de frequentie van de contracties en forbolester induceerde een verlengde tonische component. Staurosporine, een proteïnekinase C-blokker, verminderde de amplitude en frequentie van zowel spontane als oxytocine-geïnduceerde myometriumcontracties. Er werd een competitief effect van staurosporine en forbolester op proteïnekinase C vastgesteld.

Een verhoging van de intracellulaire Ca-spiegel is een van de gevolgen van fosfoinositidehydrolyse. Wanneer calciumkanalen werden geblokkeerd door verapamil (1 μM) en de Ca-ionen in de oplossing werden verminderd, werden spontane en oxytocine-geïnduceerde contracties van het baarmoederslijmvlies altijd onderdrukt. Deze experimentele gegevens worden ook bevestigd door klinische observaties van afwijkingen tijdens de bevalling bij primiparae. Een hoge frequentie van afwijkingen tijdens de bevalling werd gevonden bij primiparae met een ongecompliceerde somatische en obstetrische voorgeschiedenis, wat wijst op veranderingen in veel schakels die de contractiliteit van de baarmoeder reguleren. Opheldering van de pathogene mechanismen van de ontwikkeling van afwijkingen tijdens de bevalling bij primiparae vereist diepgaand wetenschappelijk onderzoek, inclusief hormonale, biochemische en elektrofysiologische methoden.

Door de biomechanica van effectieve weeën te bestuderen, is hij van mening dat extern werk aan de deformatie-reconstructie van de baarmoederhals in de eerste periode van de bevalling een integraal afgeleide is van de onderlinge afhankelijkheid van een aantal functioneel-morfologische en fysiologische verschijnselen:

• volledige verwijdering van de blokkade van de ‘rusthypertrofie’ van de myocyten met activering van hun spontane contractiele activiteit;
• functionele homogeniteit van de contractiele eenheden van het myometrium, die in directe mechanische verbinding met elkaar staan;
• optimale mate van weerstand van het baarmoederhalsweefsel tegen vervorming;
• de vorming van twee functioneel geïsoleerde hydraulische holtes in de barende baarmoeder;
• afzetting en exfusie van bloed uit de vasculaire reservoirs van de baarmoeder met veranderingen in de intracavitaire volumes van de functionele secties.

Het is bekend dat de gevoeligheid van het myometrium toeneemt in de laatste dagen van de zwangerschap en het biochemische equivalent van deze toename in gevoeligheid is een toename van het aantal oxytocinereceptoren in het myometrium. Zo kan worden verondersteld dat oxytocine betrokken is bij de processen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de weeën, met een plotselinge toename van oxytocinereceptoren in het myometrium en de decidua die kort voor het einde van de zwangerschap werd waargenomen. Met behulp van een speciaal ontwikkelde techniek van zeer dunne reepjes menselijk myometrium met een doorsnede van 2,2 - 10 ³ mm ² en 6,1 - 10 ^-3 mm ^2, werd vastgesteld dat de maximale amplitude van weeën veroorzaakt door oxytocine het hoogst was in vergelijking met prostaglandine F _2a en iets lager dan die veroorzaakt door prostaglandine E2.

Een aantal moderne experimentele studies hebben aangetoond dat de fysiologische betekenis van baarmoederactiviteit in de vroege stadia onbekend is. Zo werd in de vroege stadia van de zwangerschap een hoge concentratie oxytocine in het bloedplasma van schapen gevonden, wat niet leidt tot een toename van de activiteit van het myometrium. Dit kan worden verklaard door het lage aantal oxytocinereceptoren in het myometrium in deze stadia. Deze stimuleren baarmoedercontracties bij schapen en zijn primair belangrijk tijdens de bevalling, terwijl oxytocinereceptoren in het endometrium van schapen de humorale respons - de afgifte van prostaglandine F2a - _bemiddelen.

De concentratie oxytocinereceptoren blijft gedurende de zwangerschap laag en neemt enkele uren voor de bevalling plotseling toe, blijft tijdens de bevalling op een maximaal niveau en daalt vervolgens 1-2 dagen na de bevalling tot het niveau van vóór de bevalling. Er is ook een positieve correlatie gevonden tussen de concentratie oxytocinereceptoren en baarmoederactiviteit, gemeten in Montevideo-eenheden. De gevoeligheid van de baarmoeder voor oxytocine wordt dus gereguleerd door de concentratie oxytocinereceptoren. Bovendien is de menselijke baarmoeder in de vroege zwangerschap relatief ongevoelig voor oxytocine, maar wordt ze vlak voor de bevalling zeer gevoelig. Een 50-100-voudige verhoging van de oxytocinedosis is nodig om baarmoedercontracties op te wekken in week 7 van de zwangerschap in vergelijking met een voldragen zwangerschap.

In overeenstemming met de veranderingen in de gevoeligheid van het myometrium voor oxytocine, was de concentratie van oxytocinereceptoren laag in de niet-zwangere baarmoeder, waarna een toename in hun concentratie werd waargenomen tussen 13 en 17 weken zwangerschap en vervolgens een vertienvoudiging tussen 28 en 36 weken zwangerschap. Vlak voor de bevalling neemt het aantal oxytocinereceptoren bovendien met 40% toe. In de vroege stadia van de zwangerschap is er slechts een verdubbeling van hun concentratie, en tijdens de bevalling neemt het aantal oxytocinereceptoren in het myometrium ISO-maal toe in vergelijking met dat bij niet-zwangere vrouwen.

Het is belangrijk om op te merken dat de concentratie oxytocinereceptoren aanzienlijk lager was bij zwangere vrouwen bij wie inductie van de bevalling met oxytocine niet effectief was, en ook bij zwangerschappen na de bevalling.

De cardiovasculaire bijwerkingen van oxytocine zijn minimaal bij intraveneuze toediening in grote doses. Watervergiftiging en encefalopathie komen echter nog steeds voor doordat niet wordt onderkend dat oxytocine een antidiuretisch effect heeft bij toediening in grote doses en dat strikte controle van de vochtinname en elektrolytenbalans noodzakelijk is bij gebruik. Watervergiftiging wordt gekenmerkt door misselijkheid, braken, anorexia, gewichtstoename en lethargie. Het is nu algemeen aanvaard dat intramusculaire, nasale en orale toedieningswegen van oxytocine onaanvaardbaar zijn tijdens de bevalling en gepaard gaan met een zeker risico op baarmoederruptuur. Het feit dat prostaglandinen de gevoeligheid van de baarmoeder voor oxytocine aanzienlijk verhogen, wordt nog steeds niet volledig onderkend in de verloskundige praktijk, en er zijn gevallen van baarmoederruptuur waargenomen bij vrouwen die volledige doses oxytocine kregen nadat prostaglandinen waren toegediend om de rijping en ontsluiting van de baarmoederhals te versnellen.

Er zijn een groot aantal oxytocine-analogen gesynthetiseerd en experimenteel getest. Geen van deze analogen heeft in de klinische praktijk duidelijke voordelen ten opzichte van oxytocine aangetoond.

Contra-indicaties voor het toedienen van uterotone geneesmiddelen zijn:

• discrepantie tussen de grootte van de foetus en het bekken van de moeder (anatomisch en klinisch smal bekken);
• aanwezigheid van een litteken op de baarmoeder na eerdere operaties (keizersnede, verwijdering van myomatische knooppunten, metroplastiek, enz.);
• vermoeidheid van de moeder tijdens de bevalling;
• onjuiste posities en presentaties van de foetus;
• intra-uteriene foetale nood;
• volledige placenta praevia;
• loslating van de normaal en laag gelegen placenta;
• de aanwezigheid van vaginale stenose, een litteken na een genezen derdegraads perineumruptuur en andere littekenveranderingen in het zachte geboortekanaal;
• cervicale dystopie, atresie en littekenveranderingen;
• allergische intolerantie voor oxytotische middelen.

Oxytocinetoediening dient te beginnen met 0,5-1,0 mIE/min. Indien zorgvuldige beoordeling geen tekenen van hyperstimulatie of een bedreigende toestand van de foetus aan het licht brengt, kan de dosis periodiek met 0,5 mIE/min worden verhoogd, met een pauze van 20-30 minuten. Bij de meeste vrouwen tijdens de bevalling wordt het effect waargenomen bij een oxytocinedosis van maximaal 8 mIE/min.