Anti-obesitasmedicijnen op de proef gesteld: hoe afslankmedicijnen de botten beïnvloeden

Een nieuwe kritische review, gepubliceerd in Diabetes, Obesity and Metabolism, vat het huidige bewijs samen over de effecten van toonaangevende anti-obesitasmedicijnen op het botmetabolisme bij mensen met overgewicht en obesitas. De auteurs merken op dat naast het verlies van vetmassa, ook spier- en botweefsel onvermijdelijk verloren gaat tijdens het afvallen, waardoor onderzoek naar de effecten van anti-obesitasmedicijnen op de gezondheid van het skelet bijzonder relevant is.

Achtergrond en betekenis van het probleem

De farmacologische behandeling van obesitas heeft de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang geboekt met de ontwikkeling van zeer effectieve medicijnen, maar samen met de afname van vetmassa lijden ook spier- en botweefsel onvermijdelijk onder de afname. Botverlies verhoogt het risico op osteopenie en fracturen, wat vooral relevant is voor mensen met obesitas die op de lange termijn willen afvallen. Het doel van een nieuwe review is om de beschikbare gegevens over de effecten van de belangrijkste anti-obesitasmiddelen op het botmetabolisme, waaronder botmetabolismemarkers (BTM's), botmineraaldichtheid (BMD) en fractuurrisico, kritisch te evalueren.

1. GLP-1R-agonisten

Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R)-agonisten, waaronder liroglutide en semaglutide, stimuleren osteoblasten en verminderen de osteoclastactiviteit in preklinische studies, wat mogelijk botbescherming biedt. In klinische studies zijn botmetabolismemarkers en BMD echter doorgaans neutraal of slechts licht verlaagd, en bereiken deze veranderingen geen klinisch significante niveaus. Meta-analyses en gerandomiseerde gecontroleerde studies hebben geen statistisch significante toename van het fractuurrisico gevonden bij therapeutische doses GLP-1R-agonisten.

2. Dubbele en drievoudige incretine-analogen

Nieuwe combinaties van incretine-receptoragonisten hebben in preklinische modellen potentiële positieve effecten op botweefsel laten zien.

• GLP-1R/GIPR-agonisten (tizepatide) en GLP-1R/GCGR-agonisten stimuleren de vorming van osteoblasten en remmen de botafbraak, zoals bevestigd in onderzoeken in diermodellen voor obesitas.
• Uit preklinische gegevens blijkt dat drievoudige agonisten (GLP-1R/GIPR/GCGR) ook een gunstige balans tussen antikatabole en anabole effecten op botweefsel laten zien. Klinische gegevens over het effect op BMD en fractuurrisico ontbreken echter op dit moment.

3. Amyline-analogen

Eerste preklinische studies met amyline-analogen (bijv. pramlintide) tonen stimulatie van osteogenese en onderdrukking van botresorptie in celculturen en knaagdiermodellen. Klinische studies naar het effect van amyline-geneesmiddelen op de botmassa zijn nog niet beschikbaar, wat verder onderzoek vereist.

4. Activine receptor type II antagonisten (ActRII)

ActRII-blokkers (bijv. bimagrumab) vormen een bijzonder veelbelovende groep: ze bevorderen niet alleen vetverlies, maar behouden ook spier- en botmassa of vergroten deze zelfs. In preklinische studies bij muizen resulteerde de combinatie van een ActRII-antagonist en semaglutide in significant gewichtsverlies en gelijktijdige toename van spiermassa zonder verlies van BMD. Deze bevindingen maken ActRII-remmers een veelbelovende aanvulling op incretinegeneesmiddelen om bijwerkingen op het skelet te minimaliseren.

5. Andere groepen medicijnen

• Opioïde receptoren en setmelanotide: Er zijn vrijwel geen gegevens over de effecten op botweefsel, waardoor een beoordeling van de veiligheid voor het skelet niet mogelijk is.
• Combinatie van fentermine en topiramaat: Op basis van mechanistische overwegingen en beperkte gegevens wordt een negatief effect op de BMD en een toename van de osteoclastische activiteit gesuggereerd, maar er zijn geen specifieke klinische studies beschikbaar.
• Orlistat: Er zijn zeer beperkte klinische gegevens die wijzen op een neutraal effect op botmetabolismemarkers en BMD. Gerandomiseerde langetermijnonderzoeken hebben echter te weinig power om definitieve conclusies te trekken.

Klinische bevindingen en aanbevelingen

1. Controle van de botgezondheid: Bij alle patiënten die met een anti-obesitastherapie starten, vooral op de lange termijn, moeten BMD en botmetabolismemarkers (BTM's) regelmatig worden beoordeeld.
2. Optimalisatie van de therapie: bij een risico op osteopenie en risicofactoren voor fracturen is het raadzaam om combinaties van ActRII-antagonisten met incretinemedicijnen te overwegen of specifieke osteoprotectieve therapie (bisfosfonaten, denosumab) toe te voegen.
3. Verder onderzoek: Er zijn klinische onderzoeken in meerdere centra nodig met een duur van ten minste 2–3 jaar om de effecten van dubbele en drievoudige incretinen, amyline-analogen en ActRII-blokkers op het omslagpunt en de BMD-dynamiek op de lange termijn te evalueren.

Hieronder staan de belangrijkste opmerkingen en aanbevelingen van de auteurs van de review:

• Prof. AD Anastassilakis (hoofdauteur):
  "Monitoring van botmetabolismeparameters en botmineraaldichtheid zou een integraal onderdeel moeten zijn van farmacologische gewichtsverliesprogramma's. We raden clinici aan de BMD te beoordelen voordat de therapie wordt gestart en de beoordeling minstens jaarlijks te herhalen bij patiënten met een hoog fractuurrisico."

• Associate Prof. EV Marinis:
  "Hoewel preklinische gegevens over duale en triple incretine-agonisten er zeer bemoedigend uitzien, hebben we klinische onderzoeken op de lange termijn nodig om hun veiligheid voor het skelet te bevestigen en de mechanismen van interactie met botcellen te begrijpen."

• Prof. KL Phillips:
  "ActRII-blokkers vertegenwoordigen een revolutionaire aanpak: gelijktijdig vetmassa verminderen met behoud van spier- en botweefsel. In onze dierexperimenten heeft de combinatie van deze medicijnen met semaglutide indrukwekkende resultaten opgeleverd - we hopen vergelijkbare effecten in de kliniek te zien."

• Universitair hoofddocent MG Rakhman:
  "Het gebrek aan gegevens over setmelanotide en opioïde receptorantagonisten is een blinde vlek in ons beeld. We moedigen collega's aan om speciale studies uit te voeren om te bepalen of het zinvol is om deze geneesmiddelen op te nemen in therapeutische algoritmen voor patiënten met een risico op osteopenie."

• Prof. PI Smirnov:
  "Het is belangrijk om de integrale aanpak te onthouden: gewichtsverlies is alleen effectief in combinatie met monitoring door een endocrinoloog, voedingsdeskundige en botstofwisselingsspecialist. Alleen zo kunnen we bijwerkingen minimaliseren en de gezondheid van patiënten op lange termijn garanderen."

Ondanks het over het algemeen neutrale of licht negatieve effect van de meeste nieuwe anti-obesitasmedicijnen op botweefsel, kan een goede combinatiekeuze en controle het risico op skeletcomplicaties bij obese patiënten aanzienlijk verminderen.