'Universele' T-celdoelen: hoe je een vaccin resistent maakt tegen nieuwe coronavirusvarianten

Wetenschappers hebben aangetoond dat menselijke T-cellen dezelfde set sterk geconserveerde eiwitregio's "zien" in verschillende bètacoronavirussen, van SARS-CoV-2 tot zijn "verwanten". Deze regio's vormen ongeveer 12% van de volledige eiwitset van het virus en zijn niet beperkt tot de spike. Het opnemen van dergelijke fragmenten in vaccins (samen met of voorbij de spike) zou een bredere en langdurigere bescherming kunnen bieden, niet alleen tegen de volgende SARS-CoV-2-variant, maar mogelijk ook tegen andere bètacoronavirussen. De studie werd gepubliceerd in het tijdschrift Cell.

Waarom bereiken we een piekplafond?

De meeste huidige vaccins trainen het immuunsysteem voornamelijk op het spike-eiwit. Dit is geweldig voor de productie van neutraliserende antilichamen, maar de spike heeft een hoge "mutatievrijheid": nieuwe varianten ontwijken vaak antilichamen. De interne eiwitten van het virus veranderen veel langzamer – de prijs voor hun functie is stabiliteit. T-cellen reageren bijzonder goed op dergelijke stabiele fragmenten: ze "grijpen" het virus zelf niet van buitenaf, zoals antilichamen, maar herkennen korte peptiden (epitopen) in geïnfecteerde cellen en verwijderen de bron van de infectie.

Het idee is simpel: stop met het achtervolgen van de steeds veranderende piek en voeg aan het vaccin gezinsbrede doelen toe die nauwelijks evolueren.

Wat hebben de auteurs precies gedaan?

Het team maakte een kaart van humane T-celepitopen in de gehele SARS-CoV-2-eiwitset en vergeleek deze met de evolutionaire conservatie van deze regio's in andere bètacoronavirussen. Vervolgens testten ze hoe vaak humane T-cellen kruisreageren op dezelfde regio's in SARS-CoV-2-'verwanten' en beoordeelden ze hoe goed deze epitopen worden gepresenteerd aan verschillende HLA-typen (d.w.z. of ze 'genetisch' zouden passen bij mensen met verschillende varianten van de HLA-moleculen die verantwoordelijk zijn voor de presentatie van epitopen aan T-cellen).

Het belangrijkste resultaat is een reeks zogenaamde CTER's (Conserved T-cell Epitope Regions): dit zijn dezelfde 12% van het SARS-CoV-2-proteoom die:

• worden bewaard in verschillende bètacoronavirussen;
• worden algemeen herkend door menselijke T-cellen;
• zorgen voor een betere HLA-dekking dan wanneer ze alleen tot spike-epitopen beperkt zijn.

Belangrijk is dat een aanzienlijk deel van de CTER's zich buiten de spike bevindt: in het nucleocapside-eiwit, het replicatiecomplex en andere interne eiwitten.

Waarom is dit een sterk argument voor een ‘pan-coronavirusvaccin’?

1. Beschermingsbreedte. T-cellen die getraind zijn op CTER's herkennen niet alleen fragmenten van huidige SARS-CoV-2-varianten, maar ook van andere bètacoronavirussen. Dit betekent dat de kans op kruisbescherming toeneemt als er een nieuwe "verwant" verschijnt.

2. Resistentie tegen mutaties. Conservatieve gebieden veranderen weinig - het virus is "bang" om te breken wat cruciaal is voor zijn leven. Dit betekent dat de verdediging slechter zou moeten "verouderen".

3. Genetische dekking. De aanpak met meerdere epitopen van verschillende eiwitten vergroot de kans dat ten minste een deel ervan correct wordt gepresenteerd bij mensen met verschillende HLA-typen wereldwijd. Dit is een zwak punt van de spike-monovaccins.

4. Combinatie met antilichamen. Niemand stelt voor om de spike te laten vallen: het optimum is een hybride ontwerp. De spike is voor neutralisatie (antilichamen), CTER's zijn voor het "tweede echelon" (T-cellen), dat geïnfecteerde cellen opruimt en ernstige progressie tegenhoudt.

Hoe zou dit er in een vaccin uit kunnen zien?

• Multiantigeencocktail. Voeg samen met de spike een panel CTER-epitopen van niet-spike-eiwitten toe (in RNA-vaccins - als extra inserts; in peptide-/vectorvaccins - als een epitoopcassette).
• HLA-optimalisatie. Selecteer een set fragmenten die de meerderheid van de HLA-varianten in de wereldwijde populatie bestrijkt.
• Immuunbalans. Stem doseringen en formaten nauwkeurig af om tegelijkertijd sterke antilichamen en krachtige T-cellen te produceren (CD4⁺ voor "orkestratie" en CD8⁺ voor "eliminatie" van foci).

Wat betekent dit nog niet?

• Dit is nog geen afgewerkt vaccin, maar een doelwitkaart en een ontwerpprincipe.
• Preklinische testen en klinische proeven zijn nodig om te bepalen of het toevoegen van CTER's de besmettelijkheid/ernst daadwerkelijk zal verminderen en hoe lang dit effect zal aanhouden.
• Het is belangrijk om het immuunsysteem niet te overbelasten met een "overmatige" mix: te lange cassettes kunnen de respons soms vertroebelen (immunodominantie is een reëel probleem). Het ontwerp zal zorgvuldig moeten worden afgewogen.

Praktische gevolgen en “bonussen”

• Variant - vervolg. De nieuwe golf hoeft niet langer te wachten op een "spike update" - de T-cellaag zal direct variantresistent zijn.
• Wereldwijde toegang: Dankzij een betere HLA-dekking werken dergelijke vaccins gelijkmatiger in verschillende regio's en etnische groepen.
• Langdurige bescherming. Geheugen-T-cellen overleven vaak antilichamen. Dit biedt de mogelijkheid om minder vaak opnieuw te vaccineren.

Korte woordenlijst (in 4 zinnen)

• T-cellen zijn de ‘speciale krachten’ van het immuunsysteem: ze zoeken naar en verwijderen geïnfecteerde cellen met behulp van korte fragmenten van virale eiwitten (epitopen).
• Een epitoop is een kort peptide (meestal 8-15 aminozuren) dat samen met het HLA-molecuul aan de T-cel op het celoppervlak wordt 'getoond'.
• HLA is een 'etalage' voor epitopen. Mensen hebben veel varianten (allelen) van HLA, waardoor hetzelfde epitoop bij sommige mensen goed te zien is en bij anderen slechter.
• Een geconserveerde sequentie is een deel van een eiwit dat nauwelijks verandert tussen verschillende stammen/soorten van een virus (mutaties daarin zijn te kostbaar voor het virus).

Vragen voor de toekomst

• Hoeveel epitopen en welke? Vind de "gulden middenweg" tussen de breedte en de sterkte van de respons.
• Leveringsformaat: RNA, vector, eiwit-/peptideplatform – waar zal het T-celresponsprofiel optimaal zijn?
• Veiligheid. Elimineer "mimicry" met menselijke eiwitten (dit is vooral belangrijk voor MHC-presentatie).
• Succesmaatstaven: Verleg de focus van testen: meet niet alleen antilichaamtiters, maar ook volledige T-celpanels (multicolor flowcytometrie, ELISpot, functionele testen).

Samenvatting

Het onderzoek biedt een duidelijk overzicht van de "resistente" T-celdoelen en toont aan dat deze inderdaad breed herkend worden bij mensen – en niet alleen in de spike. Dit vormt een sterke basis voor vaccins van de volgende generatie: de combinatie van de spike voor antilichamen en geconserveerde niet-spike-epitopen voor krachtige T-celbescherming. Als dit ontwerp in studies wordt bevestigd, komen we dichter bij een variantresistent en "familiebreed" (pan-bèta) vaccin.