Nanomateriaal dat eiwitten nabootst zou neurodegeneratieve ziekten kunnen behandelen

Een nieuw nanomateriaal dat het gedrag van eiwitten nabootst, zou een effectieve behandeling kunnen zijn voor Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten. Het nanomateriaal verandert de interactie tussen twee belangrijke eiwitten in hersencellen, wat een krachtig therapeutisch effect zou kunnen hebben.

De innovatieve resultaten, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Advanced Materials, zijn mogelijk gemaakt door een samenwerking tussen wetenschappers van de Universiteit van Wisconsin-Madison en nanomaterialeningenieurs van Northwestern University.

Het onderzoek richt zich op het veranderen van de interactie tussen twee eiwitten waarvan wordt aangenomen dat ze een rol spelen bij de ontwikkeling van ziekten zoals Alzheimer, Parkinson en amyotrofische laterale sclerose (ALS).

Het eerste eiwit heet Nrf2. Dit is een specifiek type eiwit, een zogenaamde transcriptiefactor, dat genen in cellen aan- en uitzet.

Een van de belangrijke functies van Nrf2 is de antioxiderende werking. Hoewel verschillende neurodegeneratieve ziekten voortkomen uit verschillende pathologische processen, hebben ze gemeen dat ze een toxische werking hebben van oxidatieve stress op neuronen en andere zenuwcellen. Nrf2 bestrijdt deze toxische stress in hersencellen en helpt zo de ontwikkeling van ziekten te voorkomen.

Professor Jeffrey Johnson van de University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy en zijn vrouw, Delinda Johnson, senior onderzoeker aan dezelfde faculteit, bestuderen Nrf2 al tientallen jaren als een veelbelovend doelwit voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen. In 2022 ontdekten de Johnsons en hun collega's dat het verhogen van de Nrf2-activiteit in een specifiek type hersencel, astrocyten, helpt bij de bescherming van neuronen in muismodellen van de ziekte van Alzheimer, wat leidt tot aanzienlijk minder geheugenverlies.

Uit eerder onderzoek bleek dat het verhogen van de Nrf2-activiteit de basis zou kunnen vormen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Wetenschappers vonden het echter lastig om het eiwit in de hersenen effectief aan te pakken.

"Het is lastig om medicijnen in de hersenen te krijgen, maar het is ook heel lastig om medicijnen te vinden die Nrf2 activeren zonder al te veel bijwerkingen", aldus Jeffrey Johnson.

Nu is er een nieuw nanomateriaal. Dit synthetische materiaal, bekend als een proteïneachtig polymeer (PLP), is ontworpen om zich aan eiwitten te binden alsof het zelf een eiwit is. Deze nano-imitatie is ontwikkeld door een team onder leiding van Nathan Giannenchi, hoogleraar scheikunde aan Northwestern University en lid van het International Nanoscience Institute van de universiteit.

Giannecchi heeft verschillende PLP's ontworpen die zich richten op verschillende eiwitten. Deze specifieke PLP is ontworpen om de interactie tussen Nrf2 en een ander eiwit, Keap1, te veranderen. De interactie tussen deze eiwitten, of pathway, is een bekend doelwit voor de behandeling van veel aandoeningen, omdat Keap1 bepaalt wanneer Nrf2 reageert op oxidatieve stress en deze bestrijdt. Onder normale omstandigheden zijn Keap1 en Nrf2 met elkaar verbonden, maar onder stress laat Keap1 Nrf2 vrij om zijn antioxiderende functie uit te voeren.

"Het was net tijdens een gesprek dat Nathan en zijn collega's bij Grove Biopharma, een startup die zich richt op therapeutische targeting van eiwitinteracties, aan Robert vertelden dat ze van plan waren om Nrf2 te targeten," zegt Johnson. "En Robert zei: 'Als je dat gaat doen, moet je Jeff Johnson bellen.'"

Al snel bespraken Johnson en Giannenchi de mogelijkheid dat het laboratorium van de Universiteit van Wisconsin-Madison de hersencellen van muismodellen zou leveren die nodig waren om Giannenchi's nanomateriaal te testen.

Jeffrey Johnson zegt dat hij aanvankelijk enigszins sceptisch was over de PLP-aanpak, omdat hij er nog niet bekend mee was en omdat het lastig is om eiwitten in hersencellen nauwkeurig te targeten.

"Maar toen kwam een van Nathans studenten hier en gebruikte het op onze cellen, en verdorie, het werkte echt geweldig," zegt hij. "Toen zijn we er echt mee aan de slag gegaan."

Uit de studie bleek dat Giannecchi's PLP zeer effectief was in het binden aan Keap1, waardoor Nrf2 zich kon ophopen in celkernen en de antioxiderende werking ervan werd versterkt. Belangrijk is dat dit gebeurde zonder ongewenste bijwerkingen die andere Nrf2-activeringsstrategieën zouden verstoren.

Hoewel dit werk werd uitgevoerd met cellen in kweek, zijn Johnson en Giannecchi nu van plan om soortgelijke studies uit te voeren op muismodellen van neurodegeneratieve ziekten. Het is een onderzoekslijn die ze aanvankelijk niet hadden verwacht, maar waar ze nu enthousiast over zijn.

"We hebben niet de expertise om biomaterialen te ontwikkelen", zegt Delinda Johnson. "Dat we dit van Northwestern hebben gekregen en de biologische kant hier aan de Universiteit van Wisconsin verder hebben ontwikkeld, laat zien dat dit soort samenwerkingen echt belangrijk zijn."