Hoe je een druppel bloed in een universele cel verandert: revolutionaire chemicaliën voor stamcellen

Tot voor kort was het omzetten van een volwassen cel in een pluripotente cel (die zich tot elk type weefsel kan ontwikkelen) alleen mogelijk door er "Yamanaka-factoren" in te brengen met behulp van virussen of DNA-plasmiden. Nu hebben onderzoekers uit de VS, Japan en Frankrijk, onder leiding van Dr. Feng Peng, aangetoond dat slechts een set kleine organische moleculen voldoende is om menselijke perifere bloedcellen te herprogrammeren tot chemisch geïnduceerde pluripotente stamcellen (hCiPS). De studie is gepubliceerd in het tijdschrift Cell Stem Cell.

Waarom is dit belangrijk?

• Veiligheid. De afwezigheid van virale vectoren en vreemde genen vermindert het risico op mutaties en immuunafstoting.
• Veelzijdigheid: Bloed is een toegankelijke bron: er hoeven geen huid- of ander weefselbiopsieën te worden genomen.
• Snelheid. Slechts 12-14 dagen in plaats van enkele weken of maanden, zoals bij de klassieke methode.
• Vertaalbaarheid. Chemicaliën zijn eenvoudig te standaardiseren en te produceren volgens GMP-normen.

Tweestaps chemisch hackprotocol

1. Hoge plasticiteitsfase (plastische toestand).

   • Bloedcellen (mononucleaire cellen) worden gekweekt in een medium met zes kleine moleculen (laten we ze het TNT-complex noemen). Daaronder vallen:

     • GSK3β- en MEK-remmers,

     • Wnt-signaleringsmodulatoren,

     • HDAC-remmers,

     • Specifieke SIRT1-agonisten.

   • Binnen 6 tot 8 dagen verliezen de cellen hun ‘bloed’-markers en verkrijgen ze de eigenschappen van zeer plastisch epitheel, klaar om pluripotente genen te activeren.

2. Het stadium van consolidatie van pluripotentie.

   • Er worden twee extra moleculen toegevoegd die de endogene activering van de genen OCT4, SOX2 en NANOG stimuleren, de belangrijkste ‘hoofdregulatoren’ van pluripotentie.

   • Gedurende de volgende 4–6 dagen worden stabiele kolonies van hCiPS-cellen gevormd met stamcelmorfologie en expressie van TRA-1-60- en SSEA-4-markers.

Wat kregen de wetenschappers?

• Efficiëntie: tot 0,1% van de oorspronkelijke bloedcellen vormen volwaardige hCiPS-kolonies - vergelijkbaar met traditionele virale methoden.
• Functionaliteit: hCiPS-cellen kunnen transformeren tot alle drie de embryonale kiembladen: neuronen, cardiomyocyten, levercellen, pancreas-β-cellen, etc.
• Geen resterende 'chemische vingerafdrukken': diepgaande sequentieanalyse toonde geen integratie van exogeen DNA en een epigenetische staat die dicht bij embryonale stamcellen ligt.

Vooruitzichten voor de geneeskunde

1. Hematopoëtische regeneratie. Autologe hCiPS-cellen kunnen worden teruggeleid naar de hematopoëtische lijn, waardoor tientallen immuun- en bloedceltypen bij leukemieën en immunodeficiënties kunnen worden hersteld.
2. Organoïden en transplantatie. In het laboratorium gekweekte miniharten, levers of pancreassen van hCiPS-cellen dienen als model voor ziekten en als bron voor transplantatie zonder risico op afstoting.
3. Medicijntesten. Gepersonaliseerde ziektemodellen gebaseerd op hCiPS maken het mogelijk om de ziekte te 'repliceren' met behulp van strijkbloed en de optimale therapie te selecteren.
4. Cosmetische en neurodegeneratieve geneeskunde. Gerichte differentiatie van hCiPS-cellen in dermale stamcellen en neuronale systemen biedt nieuwe benaderingen voor de behandeling van psoriasis, Alzheimer en Parkinson.

Wat nu?

• Verbetering van de efficiëntie. Optimalisatie van de samenstelling van kleine moleculen en kweekomstandigheden, waardoor de opbrengst van hCiPS-kolonies toeneemt.
• Veiligheid en langetermijnfollow-up. Testen op genomische stabiliteit en afwezigheid van maligne transformatie in vivo.
• Klinische proeven. Fase I/II met beoordeling van de veiligheid en biologische beschikbaarheid van hCiPS-producten bij de behandeling van ernstige bloedziekten en cardiomyopathieën.

"De volledige chemische herstart van de bloedcelstamcode is een echte doorbraak, die de deur opent naar toegankelijke en veilige cellulaire geneeskunde zonder virale interventies", concludeert Dr. Feng Peng.

De auteurs merken een aantal belangrijke punten op:

• Genoomvrije veiligheid
  "De afwezigheid van integratie van exogene genen in het hCiPS-celgenoom vermindert het risico op oncogene transformatie en immuunafstoting in vergelijking met virale methoden", benadrukt Dr. Feng Peng, hoofdauteur van de studie.

• Standaardiseerbaarheid van het protocol
  "De chemische aanpak vergemakkelijkt het opschalen en standaardiseren van de productie van stamcellen onder GMP-omstandigheden – het is voldoende om een oplossing van zes kleine moleculen te bereiden en een strikte timing te volgen", voegt co-auteur Prof. Maria Lebedeva toe.

• Klinische vooruitzichten
  "We zijn van plan om hCiPS-cellen in leukemie- en diabetesmodellen te evalueren om te zien hoe snel ze hematopoëse en β-cellen herstellen zonder de risico's die gepaard gaan met virale vectoren", aldus Dr. Jonathan Smith.

• Langetermijnstabiliteit
  “Uit voorlopige gegevens blijkt dat hCiPS na 20–30 passages genomische en epigenetische stabiliteit behoudt, wat belangrijk is voor latere therapeutische toepassingen”, merkt Dr. Aiko Yamamoto op.

Deze opmerkingen benadrukken dat chemische hergebruik van bloedcellen in pluripotente stamcellen veiligheid, standaardiseerbaarheid en klinische mogelijkheden voor gepersonaliseerde regeneratieve geneeskunde combineert.