Hypoxie als remedie: lage zuurstofniveaus herstellen beweging bij de ziekte van Parkinson

Wetenschappers van het Broad Institute en Mass General Brigham hebben aangetoond dat chronische hypoxie, vergelijkbaar met de atmosfeer op het Everest Base Camp (~15% O₂), de progressie van bewegingsstoornissen bij muizen kan stoppen en zelfs gedeeltelijk kan terugdraaien met een experimenteel model van de ziekte van Parkinson. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience.

Wat deden de onderzoekers?

• Parkinsonismemodel: dopaminerge neurodegeneratieve veranderingen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Parkinson, werden bij muizen geïnduceerd met behulp van het MPTP-toxine.
• Interventie: Dieren werden gedurende enkele weken voor en na toediening van MPTP in kamers met verlaagde zuurstofniveaus (hypoxische omgeving) gehouden. Controlemuizen leefden in een normale atmosfeer.
• Effectbeoordeling: De motorische activiteit werd getest op een roterende cilinder en in coördinatietesten, en de neuronale overleving werd beoordeeld door immunokleuring van dopaminecellen in de substantia nigra.

Belangrijkste bevindingen

1. Herstel van motorische functies:

   • Muizen met hypoxie konden nog steeds op een roterende cilinder blijven op bijna 90% van het niveau van gezonde dieren, terwijl controlegroepen tot 60% van de indicator verloren.

2. Bescherming van dopamine-neuronen:

   • De hypoxische omgeving onderdrukte de overmatige ophoping van waterstofperoxide en oxidatieve stressmarkers, wat bijdroeg aan het behoud van dopamine-neuronen in de substantia nigra.

3. Venster voor interventie:

   • Het meest uitgesproken neuroprotectieve effect werd waargenomen wanneer de hypoxie niet later dan een week vóór de toxische aanval begon, maar zelfs daarna versnelde het ‘bergklimaat’ het gedeeltelijke herstel.

Voorgestelde mechanismen

• Vermindering van oxidatieve stress: een verlaagde PO₂ vermindert de vorming van reactieve zuurstofsoorten, die een sleutelrol spelen in de pathogenese van PD.
• Activering van adaptieve paden: hypoxie stimuleert HIF-1α-afhankelijke genen die de weerstand van neuronen tegen metabole en toxische stress verhogen.
• Metabole economie: door het verminderen van het zuurstofverbruik komen cellen in de ‘spaarstand’ terecht, waardoor degeneratieve processen worden vertraagd.

"Door het herstel van de motorische functie te observeren, realiseerden we ons dat veel neuronen niet dood zijn - ze worden simpelweg onderdrukt. Hypoxie 'wekt' ze en beschermt ze", zegt co-senior auteur Vamsi Mootha.

Kansen en uitdagingen

• Therapeutische hypoxie: korte sessies in een kamer met verlaagde O₂ kunnen een aanvulling zijn op klassieke methoden (L-dopa en neurostimulatie).
• Veiligheid en dosering: het is noodzakelijk om het optimale niveau en de optimale duur van hypoxie te bepalen om bijwerkingen (hypoxemie, pulmonale risico's) te voorkomen.
• Klinische proeven: Toekomst – vroege pilotstudies bij mensen met de ziekte van Parkinson om de verdraagzaamheid van 'hypoxische therapie' en de impact ervan op de kwaliteit van leven te testen.

De auteurs benadrukken de volgende kernpunten:

1. Neuroprotectie door metabolische 'besparing'
   "Hypoxie brengt dopamine-neuronen in een toestand van lage metabolische vraag, waardoor de vorming van reactieve zuurstofsoorten wordt verminderd en cellen worden beschermd tegen MPTP-toxiciteit", merkt prof. Vamsi Mootha op.

2. Timing van de therapie is van belang
   "We zagen het grootste voordeel als de hypoxie zeven dagen vóór de neurotoxine werd gestart, maar post-beroertehypoxie resulteerde ook in een gedeeltelijk herstel van de functie, waardoor er een venster ontstond voor klinische interventie", aldus medeauteur Dr. Jeffrey Miller.

3. Het perspectief van 'hypoxische therapie':
   "De overstap van farmacologie naar therapeutische modulatie van de hersenomgeving is een fundamenteel nieuwe aanpak. Onze taak is nu om de optimale O₂-parameters te bepalen en veilige protocollen te ontwikkelen voor patiënten met de ziekte van Parkinson", vat dr. Linda Zu samen.

Dit werk opent een nieuw paradigma om neurodegeneratie bij de ziekte van Parkinson te vertragen. Niet door middel van medicijnen, maar door de omgevingslucht in de hersenen zodanig te reguleren dat er omstandigheden ontstaan die vergelijkbaar zijn met de omstandigheden waarin dopamine-neuronen overleven.