Inzicht in de rol van oxidatieve stress in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer

Het aantal mensen dat aan de ziekte van Alzheimer (AD) lijdt, kan in 2050 de 100 miljoen bereiken, maar er is nog geen effectieve behandeling voor deze ziekte gevonden. Toonaangevende onderzoekers van over de hele wereld hebben beoordeeld hoe oxidatieve stress (OS) AD kan veroorzaken en hebben potentiële therapeutische doelen en neuroprotectieve medicijnen om de ziekte te bestrijden beoordeeld in een verzameling artikelen in een speciale uitgave van de Journal of Alzheimer's Disease, gepubliceerd door IOS-pers.

Kenmerken van de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en tast de hersengebieden aan die verantwoordelijk zijn voor het denken, het geheugen en de taal. Het is de belangrijkste oorzaak van invaliditeit bij mensen ouder dan 65 jaar en behoort tot de top 10 van belangrijkste doodsoorzaken in de Verenigde Staten. AD wordt gekenmerkt door abnormale afzetting van amyloïde bèta-peptide en intracellulaire accumulatie van neurofibrillaire kluwens van hypergefosforyleerd tau-eiwit. Hoewel de diagnose AD aanzienlijk is verbeterd, is de exacte oorzaak van de ziekte nog niet geïdentificeerd. Belangrijke doelstellingen zijn onder meer het onderzoeken van factoren die verder gaan dan de twee dominante hypothesen: de afzetting van amyloïde bèta en de fosforylatie van tau-eiwitten.

Oxidatieve stress-hypothese

Er is gesuggereerd dat andere factoren de ziekte kunnen veroorzaken, en een daarvan is OS, een proces dat gepaard gaat met een onbalans tussen antioxidanten en oxidanten. De OS-hypothese suggereert dat de hersenen multifunctioneel blijven zolang de ‘vrije radicalen’ die door verschillende biochemische reacties in de hersenen worden gegenereerd, worden geneutraliseerd door antioxidanten.

Special issue-redacteur Pravat K. Mandal, Ph.D., wetenschapper en voormalig directeur van het National Center for Brain Research in Gurgaon, India, en emeritus hoogleraar aan het Florey Institute of Neuroscience and Mental Health in Melbourne, Australië, legt uit : “De OS-hypothese wordt al meer dan een kwart eeuw geleden naar voren gebracht. Onlangs hebben onderzoekers hernieuwde belangstelling getoond voor het bestuderen van de potentiële voordelen van OC-neutralisatie, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van talrijke onderzoeken om de effecten ervan te testen. Zolang er een balans is tussen pro-oxidantmoleculen en antioxidanten, blijven de hersenen multifunctioneel en gezond. Hoewel er verschillende van dergelijke antioxidanten bestaan, heeft glutathion veel aandacht gekregen. (GSH)."

Analyse van klinische onderzoeken toont aan dat een significante daling van de GSH-waarden in de hippocampus een vroegtijdig begin van AD veroorzaakt vóór de afzetting van amyloïde bèta en tau-fosforylering, wat wordt ondersteund door onderzoeken in transgene diermodellen.

Belangrijkste resultaten en vooruitzichten van onderzoek

De speciale uitgave presenteert 12 recensies en onderzoeksartikelen over OS- en AD-onderzoek van verschillende internationaal erkende laboratoria. De belangrijkste resultaten zijn onder meer:

• Het verminderen van het risico op het ontwikkelen van astma wordt in verband gebracht met de inname van antioxidantensupplementen via de voeding.
• Suppletie met GSH, samengesteld uit de aminozuren glycine, cysteïne en glutaminezuur, kan neuroprotectief zijn en de afzetting van amyloïde bèta of de fosforylatie van tau-eiwitten verminderen.
• Aanzienlijke verbeteringen in het werkgeheugen in diermodellen van geïnduceerde dementie door Marrubium vulgare-extract suggereren een effect op het geheugenbehoud.
• Het behouden van de diversiteit in de ontwikkeling van geneesmiddelen in het AD-onderzoek is belangrijk om de informatiestroom uit gerandomiseerde klinische onderzoeken te verbeteren.

Combinatietherapie

Eén studie onderzoekt het neuroprotectieve effect van gecombineerde behandeling met epigallocatechine 3-gallaat (EGCG) en melatonine (MT) bij familiale AD. In een driedimensionaal in vitro model van een zeldzame familiale vorm van AD met een mutatie in het preseniline-1-gen was de combinatie van EGCG en MT effectiever in het verminderen van pathologische markers vergeleken met individuele behandelingen.

Conclusie

Dr. Mandal benadrukt dat de OS-hypothese in AD-onderzoek erkenning verdient, die de ontwikkeling van geneesmiddelen kan sturen om OS effectief te verminderen en de cognitieve functie te behouden. De ontdekking van OS als voorloper van de afzetting van amyloïde bèta en tau plaatst het in het middelpunt van effectieve therapeutische interventies, die in dit onderwerp worden onderzocht.