Inzicht in de rol van oxidatieve stress in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer

Het aantal mensen met de ziekte van Alzheimer (AD) zou in 2050 kunnen oplopen tot 100 miljoen, maar er is nog steeds geen effectieve behandeling voor de ziekte. Vooraanstaande onderzoekers van over de hele wereld hebben onderzocht hoe oxidatieve stress (OS) AD kan veroorzaken en mogelijke therapeutische doelen en neuroprotectieve medicijnen om de ziekte te bestrijden besproken in een bundel artikelen in een speciale uitgave van het Journal of Alzheimer's Disease, uitgegeven door IOS Press.

Kenmerken van de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en tast hersengebieden aan die verantwoordelijk zijn voor denken, geheugen en taal. Het is de belangrijkste oorzaak van invaliditeit bij mensen ouder dan 65 jaar en behoort tot de top 10 van doodsoorzaken in de Verenigde Staten. Alzheimer wordt gekenmerkt door abnormale afzetting van amyloïde-bètapeptide en intracellulaire ophoping van neurofibrillaire kluwens van hypergefosforyleerd tau-eiwit. Hoewel de diagnose van Alzheimer aanzienlijk is verbeterd, blijft de exacte oorzaak van de ziekte onbekend. Belangrijke uitdagingen zijn het onderzoeken van factoren die verder gaan dan de twee dominante hypothesen van amyloïde-bèta-afzetting en tau-fosforylering.

Oxidatieve stresshypothese

Er wordt gespeculeerd dat andere factoren mogelijk een rol spelen bij de ziekte, waaronder OS, een proces dat verband houdt met een disbalans tussen antioxidanten en oxidanten. De OS-hypothese suggereert dat de hersenen multifunctioneel blijven zolang de "vrije radicalen" die door verschillende biochemische reacties in de hersenen worden geproduceerd, door antioxidanten worden geneutraliseerd.

Pravat K. Mandal, PhD, redacteur van de speciale uitgave, wetenschapper en voormalig directeur van het National Brain Research Centre in Gurgaon, India, en emeritus hoogleraar aan het Florey Institute of Neuroscience and Mental Health in Melbourne, Australië, legt uit: "De OS-hypothese werd meer dan een kwart eeuw geleden naar voren gebracht. Recent hebben onderzoekers hernieuwde interesse getoond in het onderzoeken van de potentiële voordelen van OS-neutralisatie, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van talloze studies om de effecten ervan te testen. Zolang er een evenwicht is tussen pro-oxidantmoleculen en antioxidanten, blijft het brein multifunctioneel en gezond. Hoewel er verschillende van dergelijke antioxidanten bestaan, heeft glutathion (GSH) veel aandacht gekregen."

Uit analyse van klinische onderzoeken blijkt dat een aanzienlijke vermindering van GSH-niveaus in de hippocampus leidt tot een vroegtijdig begin van AD, nog vóór de afzetting van amyloïde bèta en fosforylering van tau-proteïne. Dit wordt ondersteund door onderzoeken met transgene diermodellen.

Belangrijkste resultaten en onderzoeksperspectieven

Het speciale nummer bevat 12 reviews en onderzoeksartikelen over OS- en AD-onderzoek van verschillende internationaal erkende laboratoria. De belangrijkste bevindingen zijn:

• Een vermindering van het risico op het ontwikkelen van astma hangt samen met de inname van antioxidantensupplementen via de voeding.
• Suppletie met GSH, dat bestaat uit de aminozuren glycine, cysteïne en glutaminezuur, kan neuroprotectief werken en de afzetting van amyloïde-bèta of de fosforylering van tau-proteïnen verminderen.
• Aanzienlijke verbetering van het werkgeheugen in diermodellen van geïnduceerde dementie met extract van Marrubium vulgare suggereert dat dit een effect heeft op het geheugenbehoud.
• Het is belangrijk om diversiteit in de geneesmiddelenontwikkeling voor AD-onderzoek te behouden om de informatiestroom uit gerandomiseerde klinische onderzoeken te verbeteren.

Combinatietherapie

Eén studie onderzoekt het neuroprotectieve effect van combinatietherapie met epigallocatechine-3-gallate (EGCG) en melatonine (MT) bij familiaire AD. In een driedimensionaal in-vitromodel van een zeldzame familiaire vorm van AD met een mutatie in het preseniline-1-gen bleek de combinatie van EGCG en MT effectiever in het verminderen van pathologische markers dan individuele behandelingen.

Conclusie

Dr. Mandal benadrukt dat de OS-hypothese in AD-onderzoek erkenning verdient, omdat deze de ontwikkeling van geneesmiddelen kan sturen om OS effectief te verminderen en cognitieve functies te behouden. De ontdekking van OS als voorloper van amyloïde-bèta- en tau-afzetting plaatst het centraal in effectieve therapeutische interventies, die in dit onderwerp worden onderzocht.