Beenmergtransplantatie bij jongeren kan symptomen van Alzheimer omkeren

In een recent onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances, onderzocht een team van Chinese onderzoekers met behulp van muismodellen de mogelijkheid om het immuunsysteem te verjongen door middel van beenmergtransplantatie van jonge muizen. Zo konden ze het verouderingsproces van het immuunsysteem vertragen en dit mogelijk gebruiken als therapeutische strategie tegen de ziekte van Alzheimer.

Steeds meer studies wijzen op de rol van een verstoord immuunsysteem in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Er is waargenomen dat ongeveer 50% van de genen die verband houden met de ziekte van Alzheimer, zoals BIN1 (coderend voor adaptor-eiwit 1), CD33 (coderend voor myeloïde oppervlakte-antigeen) en de receptor die tot expressie komt op myeloïde cellen 2 (TREM2), betrokken zijn bij processen in het immuunsysteem.

Leeftijdsgerelateerde afname van de immuunfunctie resulteert in een verminderde productie van immuuncellen, een verminderde diversiteit van het immuunrepertoire en een ophoping van disfunctionele immuuncellen, een fenomeen dat bekend staat als immuunsenescentie. Men denkt dat immuunsenescentie een aanjager is van systemische veroudering, waaronder hersenveroudering, en de vatbaarheid voor leeftijdsgebonden degeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer vergroot. Het is daarom denkbaar dat verjonging van immuuncellen een positief effect kan hebben op het vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer.

In de huidige studie gebruikten de onderzoekers negen maanden oude transgene muizen met de ziekte van Alzheimer en transplanteerden beenmerg van jongere (twee maanden oude) muizen met de ziekte van Alzheimer naar hen. In een controlegroep werden de muizen getransplanteerd met beenmerg van vergelijkbare negen maanden oude muizen.

De onderzoekers veronderstelden dat hematopoëtische stamcellen, die perifere immuuncellen vormen, in het beenmerg van jonge muizen senescente immuuncellen zouden kunnen verjongen en een potentiële therapeutische strategie tegen de ziekte van Alzheimer zouden kunnen bieden. Mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC's) werden gekarakteriseerd om veranderingen in de genexpressie van perifere immuuncellen te bepalen.

Studies tonen aan dat perifere lymfohematopoëtische cellen zich ongeveer drie weken na beenmergtransplantatie herstellen. Daarom veronderstelden de onderzoekers dat de anti-Alzheimereffecten al na drie weken merkbaar zouden zijn, en voerden ze gedragstesten uit, zoals het Y-doolhof en open veldtesten, om de hersenfunctie te beoordelen.

PBMC's werden geanalyseerd om het effect van oud en jong beenmerg op de samenstelling van immuuncellen bij muizen te beoordelen. De verhoudingen van B-cellen, T-helpercellen, cytotoxische T-cellen, monocyten, macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen, basofielen en natural killer-cellen werden bepaald.

Daarnaast werden tests zoals amyloïde β-fagocytose en fagocytose van celresten uitgevoerd om de monocytfunctie te evalueren. Hersensecties van geëuthanaseerde muizen werden gekleurd voor immunochemische analyse en immunohistochemische tests. Hersensecties werden gekleurd op amyloïde β-plaques en neurodegeneratie op basis van neuronale apoptose en neuritenverlies en -degeneratie.

Hersensecties werden ook gebruikt voor hersenvolumeanalyse en Western blotting op amyloïde β en totaal amyloïde precursor-eiwit. Ontstekingsfactoren zoals interleukine-10, interferon-γ en tumornecrosefactor-α werden beoordeeld met behulp van enzymimmunoassay.

Totaal ribonucleïnezuur (RNA) geëxtraheerd uit monocyten werd gebruikt voor kwantitatieve reverse transcriptie polymerasekettingreactie (qRT-PCR), terwijl microglia werden gebruikt voor bulk-RNA-sequencing. Daarnaast werd het plasmaproteoom bepaald met behulp van vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie.

Gegevens van RNA-seq van afzonderlijke cellen werden geanalyseerd op identificatie van het celtype en differentiële genexpressie, analyse van het regulerende netwerk van transcriptiefactoren, beoordeling van cellulaire communicatie en verrijking van paden.

Uit de studie bleek dat beenmergtransplantatie bij jonge patiënten de neurodegeneratie, de amyloïde plaquebelasting en neuro-inflammatie aanzienlijk verminderde en de gedragstekorten verbeterde die werden waargenomen in oudere muizenmodellen met de ziekte van Alzheimer. Een verhoogde amyloïde β-klaring droeg ook bij aan de verbetering van cerebrale amyloïdose.

Gegevens uit single-cell RNA-sequentieanalyse gaven aan dat de expressie van verschillende genen die verband houden met de ziekte van Alzheimer en veroudering werd hersteld in verschillende immuunceltypen na beenmergtransplantatie bij jonge patiënten. Bovendien waren de circulerende niveaus van verouderingsgerelateerde secretoire eiwitten lager na beenmergtransplantatie.

De onderzoekers ontdekten dat van de differentieel tot expressie gebrachte genen die geassocieerd zijn met veroudering, de risicogenen voor de ziekte van Alzheimer de hoogste expressie vertoonden in monocyten. Omdat circulerende monocyten amyloïde β kunnen opruimen, kan leeftijdsgebonden verstoring van de fagocytose van amyloïde β door monocyten de plaquevorming versnellen. Verjonging van monocyten, samen met andere immuuncellen, door middel van een beenmergtransplantatie bij jonge patiënten is daarom een veelbelovende therapeutische strategie.

Concluderend ondersteunen de resultaten van de studie de effectiviteit van jonge beenmergtransplantatie bij het verjongen van senescente immuuncellen, wat resulteerde in verminderde neurodegeneratie in een muismodel voor de ziekte van Alzheimer. Verbeterde monocytenfunctie resulteerde in een verhoogde amyloïde β-klaring en verminderde neuro-inflammatie.

Gedragstekorten die werden waargenomen in een ouder wordend muismodel voor de ziekte van Alzheimer, vertoonden ook verbetering na beenmergtransplantatie van jonge muizen. Al met al suggereren deze resultaten dat beenmergtransplantatie bij jonge muizen een veelbelovende strategie is voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.