Lithiumtekort en het begin van de ziekte van Alzheimer: wat er is gevonden en waarom het belangrijk is

In de hersenen van muizen versnelt een tekort aan hun eigen lithium (niet het lithium in pillen, maar het materiaal dat in kleine hoeveelheden in het lichaam circuleert) belangrijke kenmerken van de ziekte van Alzheimer: meer amyloïde en fosfo-tau, ontstoken microglia en astrocyten, verlies van synapsen, axonen en myeline, plus geheugenverlies. Vervanging van dit "endolithium" door kleine doses van een speciale vorm genaamd lithiumorotaat voorkomt en draait deze veranderingen zelfs gedeeltelijk terug in Alzheimermodellen en bij ouder wordende, gezonde muizen. Mechanistisch gezien treedt een deel van het effect op door onderdrukking van de kinase GSK3β, die al lang betrokken is bij de pathogenese van de ziekte. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift Nature.

Wat deden de wetenschappers precies?

• De muizen kregen minder lithium binnen via hun voeding, waardoor hun corticale lithiumspiegels met ongeveer 50% daalden. Dit resulteerde in versnelde "Alzheimer-achtige" processen bij de dieren: amyloïde plaques, fosfo-tau, neuro-ontsteking, verlies van synapsen/myeline en een afname van de cognitieve prestaties. Sommige van deze effecten werden geassocieerd met de activering van GSK3β.
• Ze voerden een single-nucleus RNA-seq uit (in essentie 'scanden' ze de genactiviteit per type hersencel) en zagen dat bij lithiumtekort de transcriptoomverschuivingen in veel celpopulaties overlappen met verschuivingen bij de ziekte van Alzheimer.
• Ze probeerden lithiumorotaat (LiO), een organisch lithiumzout dat zich minder snel aan amyloïde hecht dan standaard lithiumcarbonaat (LiC). Bij lage doses, die de lithiumspiegel binnen het 'natuurlijke' bereik hielden, voorkwam en/of keerde LiO pathologie en geheugenverlies bij Alzheimermuizen terug en verminderde het leeftijdsgebonden ontstekingen bij normale muizen.

Waarom precies "orostat"?

Er is een oud idee: lithium helpt bij neurodegeneratie (het is ook een psychiatrisch medicijn). In de praktijk stuit klinisch lithiumcarbonaat vaak op twee problemen:

1. Toxiciteit bij farmacologische doses (nieren, schildklier).
2. In hersenen met amyloïde lijkt lithium uit carbonaat vast te zitten in plaques, waardoor het minder goed de rest van het weefsel kan bereiken.

De auteurs toonden fysicochemische verschillen aan: organische zouten (waaronder LiO) hebben een lagere geleidbaarheid/ionisatie en binden minder aan Aβ-oligomeren, waardoor ze minder snel "vastlopen" in plaques → er is meer lithium beschikbaar in onaangetast weefsel. Bij microprobe mapping bij muizen gaf LiO een lagere "plaque/niet-plaque"-verhouding en een hogere lithiumspiegel in gezonde fracties van de hippocampus vergeleken met LiC.

Wat was er precies verbeterd bij de muizen?

• Minder amyloïde en fosfo-tau, meer postsynaptisch eiwit PSD-95.
• Betere myeline en meer oligodendrocyten in het corpus callosum.
• Minder geactiveerde microglia en astrocyten (Iba1, GFAP), lagere niveaus van pro-inflammatoire cytokinen (IL-6, IL-1β).
• Microglia bleken actiever in het vastleggen en gebruiken van Aβ (zowel in vivo bij oude muizen als in celgebaseerde testen).
• Het geheugen herstelde zich zelfs toen de LiO-behandeling werd gestart in een laat stadium van de amyloïde pathologie (Morris water maze test), zonder veranderingen in algemene activiteit/angst.

Op moleculair niveau verlaagde LiO de GSK3β-activiteit (inclusief de gefosforyleerde actieve vorm) en verhoogde het de nucleaire β-catenine, verwachte markers voor de remming van het pad via welke lithium tau en plasticiteit kan beïnvloeden.

Hoe heeft dit betrekking op mensen?

• Het onderzoek toont aan dat lithiumhomeostase geen kleinigheid is: verstoring ervan kan een vroege schakel zijn in de pathogenese van Alzheimer (althans in modellen). Vervangende "microdosis"-therapie met zouten die amyloïde omzeilen lijkt een veelbelovende preventieve of therapeutische aanpak – wederom: in modellen.
• Belangrijk: dit gaat niet over "het drinken van lithiumsupplementen". Lage concentraties vergelijkbaar met natuurlijke lithiumsupplementen werkten bij muizen; de veiligheid/werkzaamheid bij mensen is niet bewezen. Klassieke carbonaat in therapeutische concentraties heeft een andere dosering en risico's (nieren, schildklier), en orotaat is een ander zout, en de kinetiek/veiligheid ervan bij langdurig gebruik bij ouderen is niet klinisch onderzocht.

Beperkingen en wat nu?

• Dit is een muizenstudie + nucleaire sequentiebepaling bij muizen; soortgelijke bevindingen moeten bij mensen worden bevestigd.
• De auteurs hebben de doses en behandelschema's zorgvuldig geselecteerd. Ze kunnen niet 'zomaar' naar de kliniek worden overgebracht: fase I-III, strikte veiligheidsmonitoring (elektrolyten, nieren, schildklier) en biomarkers voor de lithiumdistributie in de hersenen zijn nodig.
• Interessante vragen voor de toekomst:
  • Is het mogelijk om ‘hersenlithium’ niet-invasief te monitoren?
  • Werkt de aanpak ook bij lichte cognitieve stoornissen?
  • Helpt het bij andere 'amyloïde' aandoeningen of bij posttraumatische microgliale veranderingen?
  • Zijn er genetische/metabole factoren die de lithiumhomeostase beïnvloeden?

Conclusie

Het onderzoek brengt het idee voorzichtig dichterbij: niet alleen amyloïde en tau, maar ook microscopische verschuivingen in de elementaire samenstelling van de hersenen (lithium!), kunnen het verloop van de ziekte aanzienlijk veranderen. En als het mogelijk is om de "correcte" lithiumachtergrond op een afgemeten en veilige manier te herstellen – vooral met zouten die niet aan plaques hechten – zou dit kunnen uitgroeien tot een nieuwe klasse van Alzheimerpreventie en -therapie. Voorlopig is dit een prachtig, bewezen verhaal over dieren – maar sterk genoeg om ook op mensen toe te passen.