Membraancholesterol: een nieuw doelwit bij colorectale kanker

Colorectale kanker (CRC) wordt vaak geassocieerd met mutaties in het APC-suppressorgen, wat leidt tot ongecontroleerde activering van Wnt-signalering en tumorgroei. In een nieuwe review in Trends in Pharmacological Sciences beschrijven Cho et al. hoe APC-defecten leiden tot de ophoping van vrije cholesterol op het celmembraan. Door de fysisch-chemische eigenschappen van de lipidedubbellaag te veranderen, versterkt dit de Wnt-signalering via de belangrijke mediator Dishevelled (Dvl) en de transcriptor β-catenine.

Wat gebeurt er op membraanniveau?

1. Regulering van cholesterol door APC

   • Een normale APC is betrokken bij de endocytose en het gebruik van membraancholesterol, waardoor het optimale niveau ervan behouden blijft.

   • Wanneer APC muteert, wordt deze controle verstoord en hoopt het overtollige vrije cholesterol zich op in bepaalde delen van het membraan.

2. Membraanafdichting en Dvl-lokalisatie

   • Het verhoogde cholesterolgehalte zorgt ervoor dat het membraan stugger wordt en bevordert de clustering van microdomeinen waar Wnt-receptorbindingsplaatsen zich bevinden.

   • Dvl, een centrale adapter in het Wnt-pad, is nauw verbonden met deze domeinen, waardoor de signalering naar β-catenine wordt versterkt.

3. Geactiveerde transductie

   • Langdurige activering van Dvl verhoogt de cytosolaire β-cateninespiegels, de translocatie ervan naar de celkern en de initiatie van proliferatieve transcriptie, wat de groei en overleving van kankercellen stimuleert.

Experimenteel bewijs en therapeutische strategieën

• Organoïden en cellijnen: Bij behandeling met specifieke cholesterol-afgevende liganden of membraanstabilisatoren observeerden we een afname in Dvl-clustering, een daling in β-catenine-activiteit en remming van de groei van CRC-organoïden.
• Muismodellen: Systemische of lokale toediening van geneesmiddelen die cholesterol uit membraanmicrodomeinen verdringen, resulteerde in een vertraging van 40–60% van de tumorprogressie zonder significante toxiciteit voor normale weefsels.

Voordelen van de nieuwe aanpak

1. In plaats van β-catenine direct aan te pakken
   , worden de populaire maar moeilijk bereikbare intracellulaire oncoproteïnen vervangen door membraancholesterol, een makkelijker bereikbaar doelwit.

2. Hoge selectiviteit
   - dankzij lokale afgifte (hydrogels, liposomen) is het mogelijk om de werking van geneesmiddelen in het tumorgebied te beperken en systemische effecten te vermijden.

3. Herpositionering
   - Veel statine-achtige en membraanstabiliserende stoffen zijn al goedgekeurd voor andere indicaties en kunnen snel worden getest in de CRC-kliniek.

Citaten van auteurs

"Het verlies van APC is niet alleen een moleculaire fout in de kindertijd van de Wnt-route, maar ook een membraanfenomeen: overtollig vrij cholesterol zorgt voor de stijfheid van de lipidedubbellaag en versterkt de lokale activering van Dvl", legt A. Erazo-Oliveras, hoofdauteur van het overzicht, uit.

“Door te migreren naar membraancholesterol wordt een nieuwe weg geopend voor precisietherapie van colorectale kanker: het is veel gemakkelijker om in te grijpen in de samenstelling van het membraan dan om te zoeken naar de β-cateninekern”, voegt V. Cho toe.

Volgende stappen

• Klinische studies: fase I/II voor cholesterolmodulatoren in combinatie met chemotherapie en immunotherapie.
• Individualisering van de behandeling: stratificatie van patiënten op basis van APC-mutatie en membraancholesterolstatus voor maximaal voordeel.
• Veiligheidsbewaking: onderzoek naar de effecten van langdurige cholesterolmodulatie op de functies van andere weefsels.

Deze ontdekking verklaart niet alleen een nieuw mechanistisch aspect van Wnt-activering bij colorectale kanker, maar maakt ook de weg vrij voor ‘membraantherapie’ waarbij cholesterol de achilleshiel van de tumor wordt.