Metabolisme-ontdekking van het jaar: hoe olfactomedine-2 de gezondheid en het gewicht van adipocyten reguleert

Wetenschappers uit Spanje, China, het Verenigd Koninkrijk en Japan hebben een mechanisme ontdekt dat de verstoring van één enkel eiwit koppelt aan de ontwikkeling van obesitas. Hun werk, gepubliceerd in Nature Communications, toont voor het eerst aan dat een defect in Olfactomedin-2 (OLFM2) leidt tot disfunctie van adipocyten, ontstekingen van vetweefsel veroorzaakt en systemische stofwisselingsstoornissen veroorzaakt.

Belangrijkste feiten onthuld

• OLFM2 is een uitgescheiden glycoproteïne: tot deze studie werd de olfactomedinefamilie voornamelijk geassocieerd met de ontwikkeling van zenuwweefsel en oogziekten. Wetenschappers hebben voor het eerst de meetbare aanwezigheid en functie ervan in adipocyten aangetoond.
• Een muizenmodel van adipocyt-specifieke OLFM2-deficiëntie: transgene muizen waarbij OLFM2 alleen in de vetcellen ontbrak, kwamen snel aan in gewicht bij een normaal dieet, vertoonden hypertrofie van de adipocyten en vetophoping in de lever.
• Metabolische gevolgen: KO-muizen vertoonden een uitgesproken insulineresistentie, verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-6) en massale infiltratie van macrofagen in vetdepots.
• Moleculaire route: Bij afwezigheid van OLFM2 werden de normale adiponectine-secretie en de activiteit van de belangrijkste metabolische sensor AMPK verstoord, wat leidde tot een verminderd vetzuurgebruik en een verhoogde glucose-oxidatie.
• Gegevens bij mensen: In het vetweefsel van zwaarlijvige mensen waren de OLFM2-niveaus de helft van die bij magere vrijwilligers en er was een negatieve correlatie met het lichaamsgewicht, de HbA1c-niveaus en markers van systemische ontsteking.

Betekenis van de studie

De ontdekking van OLFM2 als cruciale regulator van adipocyten ontkracht het idee dat obesitas slechts een gevolg is van externe factoren (voeding, activiteit). Het is nu duidelijk dat defecten in een van de uitgescheiden adipomediatoren een cascade van immunometabole stoornissen kunnen veroorzaken.

Dit opent nieuwe therapeutische horizonten:

• OLFM2-biomimetica (recombinante eiwitten of kleine moleculen die de werking ervan verbeteren) kunnen de metabolische balans herstellen en het lichaamsgewicht verminderen in obesitasmodellen.
• Gentherapie gericht op het verhogen van OLFM2-expressie in vetweefsel belooft langetermijneffecten bij het metabool syndroom en diabetes type 2.

Vooruitzichten en volgende stappen

De auteurs benadrukken de noodzaak van:

1. Depotspecifieke studies - vergelijking van de rol van OLFM2 in subcutaan en visceraal vet.
2. Het testen van veilige OLFM2-agonisten in preklinische en vroege klinische onderzoeken.
3. Beoordeling van systemische effecten, aangezien OLFM2 de lever, de spieren en het centrale zenuwstelsel via endocriene mechanismen kan beïnvloeden.

"We ontdekten dat een tekort aan olfactomedine-2 in adipocyten ontstekingen in het vetweefsel en een metabolische ineenstorting van het lichaam veroorzaakt. Het volledig herstellen van de niveaus normaliseert de stofwisseling en verbetert de insulinegevoeligheid", aldus Aina Lluch, hoofdauteur van de studie.

In een tijdperk waarin obesitas meer dan 650 miljoen mensen treft, bieden deze bevindingen hoop op de ontwikkeling van fundamenteel nieuwe behandelingen die niet alleen op de symptomen zijn gericht, maar ook op het basismolecuul dat de gezondheid van vetcellen regelt.