Nieuwe therapie induceert gewichtsverlies bij muizen door het eetlustcentrum aan te pakken

Een baanbrekend artikel in het tijdschrift Nature beschrijft een veelbelovende nieuwe obesitastherapie die bij muizen tot meer gewichtsverlies leidt dan bestaande medicijnen. De aanpak bestaat uit het toedienen van moleculen aan het eetlustcentrum in de hersenen en het beïnvloeden van de neuroplasticiteit van de hersenen.

"Ik denk dat de medicijnen die nu op de markt zijn de eerste generatie afslankmedicijnen zijn. Nu hebben we een nieuw type afslankmedicijn ontwikkeld dat de plasticiteit van de hersenen beïnvloedt en zeer effectief lijkt te zijn."

Dat zegt universitair hoofddocent en groepsleider Christoffer Clemmensen van het Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research aan de Universiteit van Kopenhagen, die hoofdauteur is van de nieuwe studie die is gepubliceerd in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Nature.

In de studie tonen Christoffer Clemmensen en collega's een nieuwe toepassing aan voor het afslankhormoon GLP-1. GLP-1 kan als een "Trojaans paard" worden gebruikt om een specifiek molecuul in de hersenen van muizen te brengen, waar het de hersenplasticiteit succesvol beïnvloedt en tot gewichtsverlies leidt.

"Het effect van GLP-1 in combinatie met deze moleculen is zeer sterk. In sommige gevallen verliezen muizen twee keer zoveel gewicht als muizen die alleen met GLP-1 worden behandeld", aldus Clemmensen.

Dit betekent dat toekomstige patiënten mogelijk hetzelfde effect bereiken met een lagere dosering. Bovendien kan het nieuwe medicijn een alternatief worden voor mensen die niet goed reageren op bestaande afslankmedicijnen.

"Onze studies bij muizen laten bijwerkingen zien die vergelijkbaar zijn met die van patiënten die met de huidige afslankmedicijnen worden behandeld, waaronder misselijkheid. Maar omdat het medicijn zo effectief is, kunnen we de dosering mogelijk verlagen en zo in de toekomst een aantal bijwerkingen verminderen - hoewel we nog niet weten hoe mensen op het medicijn zullen reageren", voegt hij eraan toe.

Het testen van het nieuwe afslankmiddel bevindt zich nog in de zogenaamde preklinische fase, gebaseerd op studies met cellen en proefdieren. De volgende stap is klinische studies met mensen.

"We weten al dat geneesmiddelen op basis van GLP-1 gewichtsverlies kunnen veroorzaken. Het molecuul dat we aan GLP-1 hebben gekoppeld, beïnvloedt het zogenaamde glutamaterge neurotransmittersysteem, en andere studies bij mensen suggereren zelfs dat deze familie van verbindingen een aanzienlijk potentieel heeft voor gewichtsverlies. Wat hier interessant is, is welk effect we krijgen als we deze twee verbindingen combineren tot één geneesmiddel", benadrukt Clemmensen.

Het medicijn moet drie fases van klinische testen met mensen ondergaan en dat kan acht jaar duren voordat het op de markt verkrijgbaar is, aldus Clemmensen.

De hersenen beschermen overgewicht Clemmensen en zijn collega's raakten geïnteresseerd in moleculen die worden gebruikt om chronische depressie en de ziekte van Alzheimer te behandelen.

Deze moleculen blokkeren een eiwitreceptor, de NMDA-receptor, die een sleutelrol speelt bij langetermijnveranderingen in hersenverbindingen en wetenschappelijke aandacht heeft gekregen op het gebied van leren en geheugen. Medicijnen die op deze receptoren zijn gericht, versterken en/of verzwakken specifieke zenuwverbindingen.

"Deze familie van moleculen kan blijvende effecten op de hersenen hebben. Studies hebben aangetoond dat zelfs relatief onregelmatige behandelingen kunnen leiden tot blijvende veranderingen in hersenpathologieën. We zien ook moleculaire kenmerken van neuroplasticiteit in ons werk, maar in dit geval in de context van gewichtsverlies", legt hij uit.

Het menselijk lichaam is geëvolueerd om een bepaald lichaamsgewicht en vetmassa te beschermen. Vanuit evolutionair perspectief was dit waarschijnlijk in ons voordeel, omdat het betekende dat we periodes van voedseltekort konden overleven. Tegenwoordig vormen voedseltekorten geen probleem meer in grote delen van de wereld, waar steeds meer mensen obees zijn.

"Tegenwoordig hebben wereldwijd meer dan een miljard mensen een BMI van 30 of meer. Dit maakt het steeds belangrijker om medicijnen te ontwikkelen die deze ziekte kunnen helpen beheersen en het lichaam kunnen helpen een lager gewicht te behouden. Dit is een onderwerp waar we veel energie in steken in ons onderzoek", aldus Clemmensen.

Trojan Horse levert neuroplasticiteitsmodulatoren aan eetlustregulerende neuronen We weten dat medicijnen op basis van het darmhormoon GLP-1 effectief inwerken op het deel van de hersenen dat essentieel is voor gewichtsverlies: het eetlustregulerende centrum.

"Wat zo spannend is aan dit nieuwe medicijn – op cellulair niveau – is dat het GLP-1 combineert met moleculen die de NMDA-receptor blokkeren. Het gebruikt GLP-1 als een Trojaans paard om deze kleine moleculen uitsluitend af te leveren aan neuronen die de eetlust beïnvloeden. Zonder GLP-1 zouden moleculen die zich richten op de NMDA-receptor de hele hersenen beïnvloeden en dus niet-specifiek zijn", zegt postdoc Jonas Petersen van de groep van Clemmensen, de eerste auteur van de studie en de chemicus die de moleculen synthetiseerde.

Niet-specifieke medicijnen gaan vaak gepaard met ernstige bijwerkingen. Dit is eerder waargenomen bij medicijnen die worden gebruikt om verschillende neurobiologische aandoeningen te behandelen.

"Veel hersenaandoeningen zijn moeilijk te behandelen omdat medicijnen de zogenaamde bloed-hersenbarrière moeten passeren. Terwijl grote moleculen zoals peptiden en eiwitten doorgaans moeilijk de hersenen bereiken, hebben veel kleine moleculen onbeperkte toegang tot de hersenen. We hebben de specifieke toegang van GLP-1 tot het eetlustcontrolecentrum in de hersenen gebruikt om een van deze stoffen af te leveren, die anders niet-specifiek zouden zijn", aldus Clemmensen.

"In deze studie hebben we ons gericht op obesitas en gewichtsverlies, maar dit is eigenlijk een compleet nieuwe aanpak om medicijnen in specifieke delen van de hersenen te brengen. Ik hoop dus dat ons onderzoek de weg vrijmaakt voor een compleet nieuwe klasse medicijnen voor de behandeling van aandoeningen zoals neurodegeneratieve ziekten of psychiatrische stoornissen."