Onderzoek naar het mechanisme van medicijnuitslag op de huid

Hoewel medicijnen patiënten vaak helpen hun aandoening te genezen of te verlichten, lijden miljoenen mensen wereldwijd jaarlijks aan onvoorspelbare toxische reacties op medicijnen. Vooral huiduitslag door medicijnen, met symptomen zoals roodheid, blaren en jeuk, komt veel voor.

Ernstige reacties op geneesmiddelen kunnen levensbedreigend zijn en langdurige gevolgen hebben. Daarom is het begrijpen van hoe en waarom reacties op geneesmiddelen optreden een belangrijk onderzoeksgebied in de medische wetenschap.

Eerdere studies hebben specifieke varianten van bepaalde genen geïdentificeerd als mogelijke veroorzakers van medicijngerelateerde huiduitslag. Wetenschappers denken dat genen die coderen voor humaan leukocytenantigeen (HLA), een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van witte bloedcellen en een belangrijke rol speelt in het immuunsysteem, betrokken zijn bij het ontstaan van medicijngerelateerde huiduitslag. Huidige theorieën kunnen echter niet verklaren waarom HLA-gerelateerde huiduitslag meestal op de huid voorkomt in plaats van in meerdere organen in het lichaam.

Om deze kennislacune aan te pakken, voerde een onderzoeksteam, bestaande uit faculteitsleden Shigeki Aoki, Kousei Ito en Akira Kazaoka van de Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences van de Chiba University, een diepgaand onderzoek uit naar de relatie tussen HLA en geneesmiddeluitslag. Hun bevindingen werden gepubliceerd in PNAS Nexus.

De onderzoekers voerden eerst een reeks experimenten uit met muizenkeratinocyten, het belangrijkste celtype in de huid. Deze keratinocyten werden gemodificeerd om een specifieke variant van het HLA-gen, HLA-B57:01 genaamd, tot expressie te brengen, die specifiek bindt aan het antivirale middel abacavir. Vervolgens bevestigden ze deze resultaten in genetisch gemodificeerde muizen die HLA-B 57:01 tot expressie brachten en die werden blootgesteld aan abacavir.

De onderzoekers ontdekten dat keratinocyten die HLA-B*57:01 tot expressie brachten en aan abacavir werden blootgesteld, endoplasmatisch reticulum (ER)-stressreacties vertoonden, zoals onmiddellijke calciumafgifte in het cytosol en verhoogde expressie van heat shock protein 70 (HSP70). Ze observeerden ook een verhoogde cytokineproductie en immuuncelmigratie. Blootstelling aan abacavir veroorzaakte HLA-misvouwing in het ER, wat leidde tot ER-stress.

Bovendien ontdekten de onderzoekers dat ER-stress verminderd kan worden met behulp van 4-fenylbutyraat (4-PB). Door deze stress te elimineren, konden ze het optreden van ernstige symptomen van medicijnuitslag onderdrukken. Deze nieuwe kennis kan de basis vormen voor innovatieve behandelingsopties voor medicijnuitslag.

Maar hoe verhoudt deze nieuwe informatie zich tot wat al bekend was over HLA?

"HLA-moleculen vormen een integraal onderdeel van ons immuunsysteem en presenteren doorgaans vreemde antigenen aan witte bloedcellen, die deze antigenen als lichaamseigen of lichaamsvreemd beoordelen. In deze vastgestelde rol speelt HLA meestal een secundaire rol", legt Dr. Aoki uit.

"Ons onderzoek benadrukt echter een nieuwe functie van het HLA-molecuul in huidcellen. We ontdekten dat een specifiek HLA-genotype in keratinocyten bepaalde medicijnen als lichaamsvreemd kan herkennen, waardoor een stressreactie van het endoplasmatisch reticulum ontstaat."

Samengevat onthullen de resultaten van deze studie een nieuwe rol voor HLA-eiwitten bij het detecteren en reageren op potentiële bedreigingen in huidcellen. Hun functies reiken mogelijk veel verder dan alleen het presenteren van antigenen aan het immuunsysteem. Bovendien, aangezien de HLA-variant van een individu kan worden vastgesteld via genetische tests, kan deze studie bijdragen aan de ontwikkeling van preventieve maatregelen en diagnostische methoden tegen ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen.

Volgens Dr. Aoki is dit in lijn met de huidige trends en richtingen in de medische wetenschap. "Over 10 jaar verwachten we het tijdperk van het 'comprehensive genoom' in te gaan, waarin gepersonaliseerde geneeskunde op basis van individuele genomen standaardpraktijk zal worden", merkt hij op.

Op basis van de resultaten van dit onderzoek zijn wij van mening dat een grondig begrip van het mechanisme dat ten grondslag ligt aan HLA-afhankelijke bijwerkingen van medicijnen veilige medische zorg mogelijk zal maken, waardoor patiënten onnodig lijden als gevolg van bijwerkingen kunnen vermijden.

Toekomstig onderzoek op dit gebied zou de kans op medicijnuitslag kunnen minimaliseren en mensen kunnen behoeden voor mogelijk fatale bijwerkingen van medicijnen.