Wetenschappers hebben belangrijke leeftijdgerelateerde biologische veranderingen ontdekt in de jaren '40 en '60

In een recent onderzoek, gepubliceerd in Nature Aging, voerden onderzoekers uit Singapore en de VS een uitgebreide longitudinale cohortprofilering (n=108) uit met behulp van geavanceerde multi-omics-technieken om de niet-lineaire dynamiek van menselijke veroudering te identificeren. Het onderzoekscohort bestond uit inwoners van Californië van 25 tot 75 jaar, die tot 6,8 jaar (mediaan 1,7 jaar) werden gevolgd.

Uit het onderzoek bleek dat slechts 6,6% van de moleculaire markers lineaire veranderingen met de leeftijd vertoonde, terwijl een aanzienlijk deel – 81% – niet-lineaire patronen vertoonde, wat de complexiteit van het verouderingsproces benadrukt. Analyse van moleculaire markers toonde aan dat menselijke veroudering geen lineair proces is. Er werden dramatische verstoringen waargenomen in bepaalde biologische processen rond de leeftijd van 44 en 60 jaar, zoals alcohol- en vetmetabolisme op 40-jarige leeftijd en koolhydraatmetabolisme en immuunregulatie op 60-jarige leeftijd. Deze bevindingen bieden ongekend inzicht in de biologische en moleculaire processen die verband houden met menselijke veroudering en vormen een belangrijke stap voorwaarts in het identificeren van therapeutische interventies tegen leeftijdsgebonden chronische ziekten.

Veroudering wordt gedefinieerd als de achteruitgang van fysiologische functies die gepaard gaan met de leeftijd, wat gepaard gaat met het risico op en de ontwikkeling van chronische ziekten zoals diabetes, neurodegeneratie, kanker en hart- en vaatziekten.

Recente studies met behulp van moderne, systeemgebaseerde high-throughput omics-technologieën tonen aan dat veroudering, in tegenstelling tot eerdere opvattingen, geen lineair proces is. De studie gebruikte transcriptomics, proteomics, metabolomics en microbioomanalyse om de complexiteit van veroudering op moleculair niveau te onderzoeken. Bepaalde leeftijdsdrempels kunnen dienen als sleutelmomenten die corresponderen met significante niet-lineaire veranderingen in metabolisme en moleculaire profielen. Zo vertonen neurodegeneratieve ziekten en hart- en vaatziekten significante pieken in prevalentie in de bevolking rond de leeftijd van 40 en 60 jaar.

Ondanks deze relatief nieuwe kennis heeft de literatuur zich tot nu toe gericht op de biologie van veroudering, in de veronderstelling dat veroudering een lineair proces is. Deze benadering heeft mogelijk de mechanistische inzichten verhuld die nodig zijn om therapeutische interventies tegen leeftijdsgebonden ziekten te ontwikkelen, waardoor het bereiken van een langere levensduur en gezondheid op oudere leeftijd wordt belemmerd.

Het doel van deze studie was om deze lacune in de literatuur te dichten door een reeks diepgaande multi-omics-profileringsmethoden te gebruiken om specifieke veranderingen in biologische en moleculaire routes te onderzoeken die verband houden met verschillende leeftijdsgroepen van volwassenen. De studie werd uitgevoerd met een cohort gezonde volwassen vrijwilligers uit Californië, VS, in de leeftijd van 25 tot 75 jaar. Deelnemers kwamen in aanmerking voor deelname aan de studie zonder klinische voorgeschiedenis van chronische ziekten zoals bloedarmoede, hart- en vaatziekten, kanker, psychiatrische aandoeningen of bariatrische chirurgie.

Tijdens de basisgegevensverzameling werden een aangepaste insulinesuppressietest, een nuchtere plasmaglucosetest en een hemoglobine A1C (HbA1C)-test uitgevoerd om insulineresistentie, diabetes en gemiddelde glucosewaarden bij de deelnemers te bepalen. Daarnaast werd de body mass index (BMI) van de deelnemers geregistreerd bij aanvang van het onderzoek en bij de follow-up.

De studie omvatte 108 deelnemers (51,9% vrouwen) in de leeftijd van 25 tot 75 jaar (mediaan 55,7). De deelnemers leverden elke 3-6 maanden monsters voor multi-omics-data (mediane follow-up was 1,7 jaar, maximaal 6,8 jaar). Deze grondige longitudinale analyse stelde de onderzoekers in staat om zowel lineaire als niet-lineaire moleculaire veranderingen die verband houden met veroudering vast te leggen. De multi-omics-resultaten onderstreepten het belang van niet-lineaire benaderingen voor het karakteriseren van biologische veroudering. Van de onderzochte moleculen vertoonde slechts 6,6% lineaire veranderingen die verband hielden met leeftijd, terwijl 81% niet-lineaire patronen vertoonde.

Deze moleculaire patronen waren opmerkelijk consistent in alle zeven multi-omics-studies, wat wijst op diepgaande biologische implicaties. Een trajectclusteringmethode, gebruikt om moleculen te groeperen op basis van hun temporele gelijkenis, onthulde de aanwezigheid van drie verschillende clusters (clusters 5, 2 en 4).

De eerste omvatte een transcriptomicsmodule gerelateerd aan mRNA en autofagie, die een sterke toename liet zien rond de leeftijd van 60 jaar. Deze pathway handhaaft de cellulaire homeostase en toont een verhoogd risico op ziekten die verband houden met veroudering. De tweede cluster omvatte de fenylalaninemetabolisme pathway, die betrekking heeft op serum-/plasmaglucosespiegels en ureumstikstofspiegels in het bloed. Deze stijgen significant rond de leeftijd van 60 jaar, wat wijst op een afname van de nierfunctie en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. De derde cluster omvatte pathways gerelateerd aan cafeïnemetabolisme en de biosynthese van onverzadigde vetzuren, die belangrijk zijn voor de cardiovasculaire gezondheid.

Om de pieken van de dysregulatie van het microbioom en moleculen tijdens veroudering beter te begrijpen, gebruikten de onderzoekers een gemodificeerd algoritme voor differentiële expressie-sliding window-analyse (DE-SWAN). De resultaten van de analyse benadrukken de aanwezigheid van twee verschillende pieken (richels) die overeenkomen met leeftijden rond de 40 en 60 jaar, wat consistent was in alle multi-omicsprofielen (met name proteomics). Modules van de eerste piek waren nauw geassocieerd met alcohol- en lipidenmetabolisme, terwijl modules van de tweede piek geassocieerd waren met immuunsysteemstoornissen, nierfunctie en koolhydraatmetabolisme.

De huidige studie benadrukt het sterk niet-lineaire karakter van biologische en moleculaire processen die verband houden met menselijke veroudering, zoals aangetoond in zeven verschillende multi-omics-studies. De studie is opmerkelijk omdat ze specifieke patronen in het verouderingsproces identificeert die sterk toenemen rond de leeftijd van 40 en 60 jaar, wat overeenkomt met biologisch significante ontregeling van het alcohol- en vetmetabolisme (op 40-jarige leeftijd) en immuundisfunctie, nierfunctie en koolhydraatmetabolisme (op 60-jarige leeftijd).

Deze rijke multi-omics-data en -aanpak bieden een dieper inzicht in de complexe processen van veroudering, wat volgens ons waarde toevoegt aan bestaand onderzoek. Verder onderzoek is echter nodig om deze bevindingen te valideren en uit te breiden, mogelijk met behulp van grotere cohorten om de volledige complexiteit van veroudering vast te leggen.