Antifosfolipidensyndroom en mislukte zwangerschap

Het antifosfolipidensyndroom is de meest voorkomende oorzaak van trombofiele complicaties en de daarmee gepaard gaande miskraam. Er wordt onderscheid gemaakt tussen het primaire en secundaire antifosfolipidensyndroom, in het geval van een auto-immuunziekte (meestal systemische lupus erythematodes). Er is geen groot verschil in alle parameters tussen het primaire en secundaire antifosfolipidensyndroom; alleen de symptomen van een auto-immuunziekte worden aan het secundaire syndroom toegevoegd. Er bestaat ook een "catastrofaal antifosfolipidensyndroom".

De oorzaak van het antifosfolipidensyndroom blijft onduidelijk, maar men vermoedt dat virale infecties een rol spelen. De pathogenese van het antifosfolipidensyndroom wordt geassocieerd met auto-antilichamen met een heterogene specificiteit gericht tegen negatief geladen fosfolipiden of fosfolipidebindende eiwitten.

Op basis van talrijke onderzoeken heeft een werkgroep van deskundigen op dit gebied tijdens haar laatste symposium in september 2000 in Frankrijk de volgende criteria voor het antifosfolipidensyndroom aangenomen. Hiermee kunnen onderzoeken die in verschillende landen zijn uitgevoerd, met elkaar worden vergeleken.

Criteria voor classificatie en definitie van AFS

Klinische criteria

Vasculaire trombose - een of meer klinische episodes van arteriële of veneuze trombose in een weefsel of orgaan. Trombose dient te worden bevestigd door middel van doppleronderzoek of histologisch onderzoek, met uitzondering van trombose van kleine oppervlakkige venen. Voor histologisch onderzoek mag trombose niet gepaard gaan met ontstekingsprocessen in de vaatwand.

Tijdens de zwangerschap:

• Eén of meer onduidelijke sterfgevallen van een morfologisch normale foetus na meer dan 10 weken zwangerschap, met normale morfologie zoals vastgesteld door middel van echografie of direct onderzoek van de foetus.
• Eén of meer vroeggeboortes van morfologisch normale pasgeborenen vóór 34 weken zwangerschap vanwege pre-eclampsie of eclampsie of ernstige placenta-insufficiëntie.
• Drie of meer onduidelijke oorzaken van spontane miskramen vóór 10 weken zwangerschap bij de moeder, na uitsluiting van anatomische, hormonale en genetische oorzaken van de beëindiging.

Laboratoriumcriteria:

• Anticardiolipine-antilichamen van de isotypen IgG en/of IgM in het bloed, in een gemiddelde of hoge titer, 2 of meer keer achter elkaar getest met een interval van 6 weken, getest met de standaard enzymimmunoassay voor bèta2-glycoproteïne-1-afhankelijke anticardiolipine-antilichamen.
• Lupus-anticoagulans is bij 2 of meer opeenvolgende testen met een tussenpoos van 6 weken in het plasma aanwezig, zoals bepaald volgens de richtlijnen van de International Society for Thrombosis and Hemostasis, als volgt:
  • Verlenging van de fosfolipide-afhankelijke stolling in stollingstesten: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT); geitenstollingstijd; slangengiftest; verlenging van de protrombinetijd, Textarin-tijd.
  • Het niet corrigeren van de stollingstijd in een screeningtest bij vermenging met normaal bloedplaatjesarm plasma.
  • Verkorting of correctie van verlengde stollingstijd door toevoeging van overtollige fosfolipiden aan de screeningtest.
  • Uitsluiting van andere stollingsstoornissen, bijvoorbeeld factor VIII-remmer, heparine, etc.

De volgende testen zijn uitgesloten van de laboratoriumcriteria: lage niveaus van anticardiolipine-antilichamen, IgA-anticardiolipine-antilichamen, anti-beta2-glycoproteïne-1, antilichamen tegen protrombine, annexine of neutrale fosfolipiden, vals-positieve Wasserman-reactie.

De werkgroep is van mening dat deze methoden verder onderzoek behoeven. Wat betreft anti-bèta2-glycoproteïne-1, waarvan de meeste onderzoekers geloven dat het een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van trombofilie, vereist deze test interne laboratoriumstandaardisatie en technische verbetering. Wellicht zal deze test in de toekomst het belangrijkste criterium worden bij de diagnose van het antifosfolipidensyndroom.

Er zijn momenteel studies verschenen over de rol van anti-bèta2-glycoproteïne-1 IgA en IgG bij de ontwikkeling van het antifosfolipidensyndroom. Bij groepen vrouwen met een klinisch beeld van het antifosfolipidensyndroom bij afwezigheid van cardiolipine-antistoffen en LA werd een hoge concentratie van deze antistoffen aangetroffen.

Volgens literatuurgegevens bedraagt de incidentie van het antifosfolipidensyndroom bij patiënten met herhaald zwangerschapsverlies 27-42%.

In ons land is de frequentie van deze aandoening onder de bevolking niet onderzocht, maar in de VS ligt deze op 5%.

Er zijn twee klassen antifosfolipide-antilichamen die worden gevormd onder invloed van endogene stimuli:

1. Antifosfolipide-antilichamen die in vitro fosfolipide-afhankelijke stollingsreacties verlengen door de Ca ²⁺ -afhankelijke binding van protrombine en factoren Xa, Va te beïnvloeden tijdens de assemblage van het protrombine-activatorcomplex (protrombinase) - lupus-anticoagulans (LA);
2. Antifosfolipide-antilichamen die worden bepaald met behulp van immunologische testen op basis van cardiolipine, zijn anticardiolipine-antilichamen (ACA).

Auto-antilichamen tegen fosfolipiden kunnen ontstaan onder invloed van exogene en endogene stimuli. Exogene stimuli zijn voornamelijk geassocieerd met infectieuze antigenen en leiden tot de vorming van transiënte antilichamen die geen trombo-embolische aandoeningen veroorzaken. Een voorbeeld van dergelijke exogene antifosfolipide-antilichamen zijn antilichamen die worden gedetecteerd in de Wasserman-reactie.

Antilichamen die worden gevormd onder invloed van endogene stimuli, worden geassocieerd met verstoring van de endotheliale hemostase. Deze antifosfolipidenantilichamen veroorzaken trombo-embolische aandoeningen, vaak geassocieerd met beroertes, hartaanvallen bij jongeren, andere tromboses en trombo-embolieën, en de ontwikkeling van het syndroom van Snedon. Een verklaring voor dit fenomeen is de afgelopen jaren gevonden, toen werd vastgesteld dat voor de binding van antilichamen, aanwezig in het serum van patiënten met een auto-immuunziekte (geen infectieziekte), aan cardiolipine de aanwezigheid van een plasmacomponent (cofactor) noodzakelijk is, die werd geïdentificeerd als bèta-glycoproteïne-1 (bèta1-GP-1). In een meer gedetailleerde studie van dit fenomeen toonden wetenschappers aan dat antilichamen tegen cardiolipine, geïsoleerd uit de sera van patiënten met auto-immuunziekten, alleen met cardiolipine reageerden in aanwezigheid van uGP-1, terwijl de binding van antilichamen tegen cardiolipine (AKA) die gesynthetiseerd werden bij patiënten met verschillende infectieziekten (malaria, infectieuze mononucleosis, tuberculose, hepatitis A en syfilis) geen cofactor in het systeem vereiste. Bovendien remde de toevoeging van bèta2-GP-1 in sommige gevallen de interactie van sera van patiënten met infectieziekten met cardiolipine. In een klinische analyse van de verkregen resultaten bleek dat de ontwikkeling van trombotische complicaties geassocieerd was met de synthese van cofactor-afhankelijke antilichamen tegen cardiolipine. Volgens andere gegevens wordt echter, zelfs bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom, ondanks de aanwezigheid van bèta2-GP-1, het vermogen van antilichamen tegen fosfolipiden (APA) om te interageren met cardiolipine bepaald door een aantal andere factoren. De binding van antifosfolipidenantilichamen met een lage aviditeit aan cardiolipine hangt dus sterker af van de aanwezigheid van een cofactor in het systeem dan vereist is bij de aanwezigheid van antilichamen met een hoge aviditeit in de sera van patiënten. AE Gharavi (1992) benadrukt daarentegen dat cofactorafhankelijkheid kenmerkend is voor antilichamen met een hoge aviditeit. Eerder, bij onderzoek van de sera van patiënten met het antifosfolipidensyndroom, werd aangetoond dat er in hun bloedserum, naast antifosfolipidenantilichamen, een groot aantal verschillende fosfolipidenbindende eiwitten aanwezig zijn die reageren met anionische fosfolipiden (apolipoproteïnen, lipocortinen, placentair anticoagulans, stollingsremmers, C-reactief proteïne, enz.).

Bovenstaande gegevens suggereren het bestaan van ten minste twee populaties cardiolipinebindende antilichamen. Sommige daarvan (de "infectieuze" antilichamen) kunnen negatief geladen epitopen van fosfolipiden direct herkennen, terwijl andere (de "auto-immuun" antilichamen) reageren met een complex epitoop bestaande uit een fosfolipide en bèta2-GP-1, en mogelijk andere fosfolipidbindende eiwitten.

De ontwikkeling van trombotische complicaties wordt in verband gebracht met de synthese van ‘auto-immuun’ (cofactor-afhankelijke) antilichamen.

In de verloskundige praktijk is lupusanticoagulans van groot belang. Aangenomen wordt dat de detectie van lupusanticoagulans in het bloed een kwalitatieve uiting is van het effect van bepaalde niveaus van auto-antilichamen tegen fosfolipiden (cardiolipine, fosfatidylethanol, fosfatidylcholine, fosfatidylserine, fosfatidylinasitol, fosfatidylzuur) op de hemostase.

Een uiterst interessante benadering van de immunologische aspecten van een miskraam wordt gepresenteerd in de werken van A. Beer en J. Kwak (1999, 2000). De auteurs identificeren vijf categorieën immuunstoornissen die de oorzaak zijn van een habituele miskraam, mislukte IVF-behandelingen en sommige vormen van onvruchtbaarheid.

1. Categorie I - compatibiliteit van partners volgens het HLA-systeem en de associatie van momenteel bekende HLA-antigenen met reproductieve disfunctie. HLA-compatibiliteit leidt volgens de auteurs tot ineffectieve "camouflage" van de placenta en maakt deze toegankelijk voor de immuunaanval van de moeder.
2. Categorie II - antifosfolipidensyndroom geassocieerd met de circulatie van antifosfolipidenantilichamen. De incidentie van antifosfolipidensyndroom bij patiënten met een habituele miskraam is 27-42%. De pathogenetische basis voor een mislukte zwangerschapsafronding bij APS zijn trombotische complicaties die optreden ter hoogte van de uteroplacentale pool. Daarnaast spelen fosfatidylserine en fosfatidylethaanalamine een belangrijke rol in het implantatieproces, als "moleculaire lijm". In aanwezigheid van antilichamen tegen deze fosfolipiden kan de differentiatie van cytotrofoblast naar syncytiotrofoblast verstoord raken, wat in een vroeg stadium tot de dood van de zwangerschap leidt.
3. Categorie III van immunologische aandoeningen omvat antinucleaire antihistonantilichamen, die verantwoordelijk zijn voor 22% van de miskramen met immuungenese. Bij aanwezigheid van deze antilichamen kunnen er geen manifestaties van auto-immuunziekten optreden, maar worden er wel ontstekingsveranderingen in de placenta gevonden.
4. Categorie IV - de aanwezigheid van antisperma-antistoffen. Deze categorie immunologische aandoeningen komt voor bij 10% van de patiënten met een recidiverende miskraam en onvruchtbaarheid. Antisperma-antistoffen worden aangetroffen bij vrouwen met antifosfolipide-antistoffen tegen serine of ethanolamine.
5. Categorie V is de ernstigste categorie en omvat 45% van de vrouwen met IVF-mislukkingen als gevolg van implantatiestoornissen. Deze categorie is onderverdeeld in verschillende secties.

Sectie 1 gaat gepaard met een toename van het gehalte aan natuurlijke killercellen CD56 in het bloed met meer dan 12%. Volgens de auteurs sterft het embryo altijd bij een toename van CD56+ boven de 18%. Dit type cellen wordt zowel in het bloed als in het endometrium aangetroffen. Naast hun cytotoxische functie synthetiseren ze pro-inflammatoire cytokinen, waaronder TNFa. Als gevolg van een teveel aan pro-inflammatoire cytokinen worden implantatieprocessen verstoord, raken trofoblastcellen beschadigd, met als gevolg de ontwikkeling van trofoblastinsufficiëntie, placenta en de dood van het embryo/de foetus (vergelijkbare gegevens werden door andere auteurs verkregen).

Het tweede deel van categorie V wordt geassocieerd met de activering van CD19+5+-cellen. Een niveau boven de 10% wordt als pathologisch beschouwd. De belangrijkste rol van deze cellen is de productie van antilichamen tegen hormonen die essentieel zijn voor een normale zwangerschap: oestradiol, progesteron, choriongonadotrofine. Daarnaast kunnen antilichamen tegen schildklierhormonen en groeihormoon optreden. Bij pathologische activering van CD19+5+ ontwikkelen zich luteale fase-insufficiëntie, inadequate respons op ovulatiestimulatie, "resistent ovariumsyndroom", vroegtijdige veroudering van de eierstokken en vroegtijdige menopauze. Naast het directe effect op de genoemde hormonen, is er bij overmatige activiteit van deze cellen een tekort aan voorbereidende reacties voor implantatie in het endometrium en myometrium, en later in het deciduale weefsel. Dit uit zich in ontstekings- en necrotische processen in de decidua, verstoring van de fibrinoïdevorming en overmatige fibrineafzetting.

Sectie 3 wordt geassocieerd met een hoog gehalte aan CD 19+5+-cellen, die antilichamen produceren tegen neurotransmitters, waaronder serotonine, endorfine en enkefaline. Deze antilichamen dragen bij aan de weerstand van de eierstokken tegen stimulatie, beïnvloeden de ontwikkeling van het myometrium en dragen bij aan een afname van de bloedcirculatie in de baarmoeder tijdens de implantatie. Bij aanwezigheid van deze antilichamen kunnen patiënten last krijgen van depressie, fibromyalgie, slaapstoornissen en paniekaanvallen.

Een dergelijke gedifferentieerde aanpak maakt een individuele benadering mogelijk van de vraag naar de rol van verschillende immuunaspecten bij het ontstaan van een miskraam. Helaas werkt zo'n duidelijke indeling in de klinische praktijk niet. Meestal hebben patiënten met het antifosfolipidensyndroom antistoffen tegen hCG en schildklierantistoffen, enz.

De laatste jaren is het probleem van allo-immuunrelaties met betrekking tot de compatibiliteit van HLA-antigenen uitgebreid besproken. Veel onderzoekers betwijfelen het bestaan van dit probleem, aangezien HLA-antigenen niet tot expressie komen op de trofoblast. Onderzoek naar dit probleem werd al in de jaren 70 gestart. Een aantal onderzoekers geloofde dat leukocytensensibilisatie, net als erytrocytensensibilisatie, gepaard gaat met een spontane abortus. Bij Rh- en ABO-conflictzwangerschappen is de meest voorkomende complicatie de dreiging van zwangerschapsafbreking. Maar zelfs zonder sensibilisatie is de dreiging van zwangerschapsafbreking de meest voorkomende complicatie. Zelfs in geval van ernstige schade aan de foetus en overlijden door hemolytische ziekte, vindt zwangerschapsafbreking vaak niet spontaan plaats. Het werk dat we de afgelopen jaren hebben verricht, heeft aangetoond dat een habituele miskraam in de regel geen direct etiologisch verband heeft met Rh- en ABO-sensibilisatie. Regelmatige onderbrekingen, vooral na 7-8 weken (de periode waarin de Rh-factor in de foetus verschijnt), kunnen leiden tot sensibilisatie, wat het verloop van de zwangerschap compliceert. Bij het begeleiden van een dergelijke zwangerschap ontstaan complexe problemen. Is het de moeite waard om een miskraam te onderzoeken en te behandelen als de patiënte Rh-sensibilisatie heeft? Door de zwangerschap in de vroege stadia in stand te houden, kan er in de latere stadia een foetus ontstaan met een oedemateuze vorm van hemolytische ziekte.

In de literatuur wordt bijzondere aandacht besteed aan de rol van histocompatibiliteitsantigenen bij een miskraam. De kans op allosensibilisatie van het moederlijke organisme voor foetale leukocytenantigenen is vrij hoog, gezien hun vroege vorming en hun vermogen om de placenta te penetreren. De vraag naar de etiologische rol van leukocytensensibilisatie is zeer controversieel. Veel onderzoekers associëren leukosensibilisatie etiologisch met een miskraam en bevelen immunosuppressieve therapie aan.

Uit de data-analyse bleek dat bij gezonde vrouwen met meerdere kinderen antileukocytensensibilisatie veel vaker wordt waargenomen dan bij zwangere vrouwen met een miskraam (respectievelijk 33,6% en 14,9%). Tegelijkertijd worden een aantal kenmerken onthuld: bij vrouwen met meerlingzwangerschappen die eindigden in een normale bevalling, kwam leukosensibilisatie 4 keer vaker voor dan bij vrouwen van wie de zwangerschap werd beëindigd door kunstmatige abortus (respectievelijk 33,6% versus 7,2%). De frequente detectie van deze antilichamen in het bloed van gezonde vrouwen met meerdere kinderen duidde op hun onschadelijkheid voor de voortplanting. Daarentegen wijst een toename in de frequentie van het voorkomen van lymfocytotoxische en leukoagglutinerende antilichamen in het bloed van gezonde vrouwen naarmate het aantal normale zwangerschappen dat eindigt in een bevalling toeneemt, op een fysiologische in plaats van pathologische betekenis van dit type isosensibilisatie. De productie van anti-leukocyten antilichamen is een natuurlijk proces, aangezien de foetus noodzakelijkerwijs transplantatie-antigenen bevat die niet compatibel zijn met die van de moeder en die de foetus kennelijk beschermen tegen de schadelijke effecten van de immuunlymfocyten van de moeder.

Volgens de onderzoeksgegevens was het bij het bestuderen van de indices van cellulaire immuniteit bij zwangere vrouwen met een miskraam niet mogelijk om merkbare verschillen te vinden tussen hen en vrouwen met een fysiologische zwangerschap. De waarde van de blasttransformatiereactie met fytohemagglutinine, de intensiteit van de blasttransformatiereactie in een gemengde lymfocytencultuur en het gehalte aan serumimmunoglobulinen verschilden statistisch niet. Tegelijkertijd stimuleerde het serum van vrouwen in geval van een miskraam significant vaker de cellulaire immuniteit en werd de serumblokkerende factor gedetecteerd bij een ongecompliceerde zwangerschap. Bij een fysiologische zwangerschap had 83,3% van de vrouwen sensibilisatie van lymfocyten voor foetale antigenen. Bij zwangere vrouwen met een habituele miskraam was de celsensibilisatie zwakker en minder vaak voorkomend, en was het blokkerende effect van serum meestal afwezig.

De gevonden verschillen duiden op een verzwakking van de blokkerende eigenschappen van het serum van zwangere vrouwen bij dreigende spontane abortus. Blijkbaar spelen de immunoregulerende eigenschappen van het bloedserum een doorslaggevende rol in het verloop van de zwangerschap. Bij een afname van de blokkerende eigenschappen van het serum worden mechanismen geactiveerd die leiden tot zwangerschapsafbreking. Veel onderzoekers hebben vergelijkbare gegevens verzameld.

Deze theorie over de rol van de blokkerende eigenschappen van het serum bij het in stand houden van de zwangerschap wordt door veel onderzoekers niet geaccepteerd. Hun belangrijkste motivatie is dat er vrouwen zijn met een normale zwangerschap die geen blokkerende antilichamen hebben.

Bovendien zijn de methoden voor het bepalen van blokkerende antilichamen niet gestandaardiseerd en hebben ze een lage gevoeligheid voor nauwkeurigheid en kunnen ze in verschillende laboratoria vergelijkbare resultaten opleveren. De bepaling van blokkerende antilichamen door middel van de reactie van gemengde lymfocytenkweek kent ook een aantal tekortkomingen:

1. variabiliteit van reacties tussen verschillende patiënten en zelfs tussen dezelfde patiënten, maar uitgevoerd op verschillende tijdstippen;
2. moeilijkheden bij het beoordelen van de mate van onderdrukking ten opzichte van de blokkerende activiteit;
3. de gevoeligheid van de methode is onbekend;
4. er is geen standaardisatie van de methode en normen voor het evalueren van het resultaat;
5. Er bestaat niet één enkele methode om gegevens te interpreteren.

Desondanks rekenen veel onderzoeksgroepen dit probleem tot de immunologische factoren van een miskraam. Er wordt aangenomen dat blokkerende antilichamen op verschillende manieren kunnen werken. Ze kunnen gericht zijn tegen antigeenspecifieke receptoren op maternale lymfocyten, waardoor hun reactie op foetoplacentale weefselantigenen wordt voorkomen; of ze kunnen reageren met foetoplacentale weefselantigenen en de herkenning ervan door maternale lymfocyten blokkeren. Er wordt ook aangenomen dat blokkerende antilichamen anti-idiotypische antilichamen zijn, gericht tegen antigeenspecifieke kanten (idiotypen) van andere antilichamen. Dit betekent dat antigeenreceptoren op het oppervlak van T-lymfocyten kunnen worden gebonden en daardoor hun werking tegen de foetus wordt verhinderd. Er zijn aanwijzingen dat ze kunnen worden gebonden aan anti-HLA-DR-antigenen en aan anti-Fc-receptoren van antilichamen.

Naast het blokkeren van antilichamen zijn er gegevens over de rol van lymfocytotoxische antilichamen tegen de lymfocyten van de echtgenoot. De meeste onderzoekers zijn van mening dat deze, net als blokkerende antilichamen, een gevolg zijn van een normale zwangerschap. Bij 20% worden ze pas na de eerste normale zwangerschap ontdekt en bij 64% van de vrouwen die succesvol en vaak bevallen, worden ze aangetroffen. Bij vrouwen met een herhaalde miskraam komen ze veel minder vaak voor (9 tot 23%).

Daarnaast zijn er studies die erop wijzen dat de aanwezigheid van neutrofielspecifieke antilichamen tegen vaderlijke antigenen bij de moeder gepaard kan gaan met ernstige neutropenie bij de foetus. De neutrofielspecifieke antigenen NA1, NA2, NB1 en NC1 werden voor het eerst gekarakteriseerd door Lalezari et al. (1960). Andere neutrofielantigenen, NB2, ND1 en NE1, werden ontdekt door respectievelijk Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978) en Claas F. et al. (1979).

N-antigenen zijn onafhankelijk van andere antigenen op het oppervlak van neutrofielen, zoals HLA-f. De belangrijkste antigenen die antilichaamproductie induceren, zijn NA1- en NB1-antigenen. De detectiefrequentie van neutrofielspecifieke antilichamen varieert in verschillende onderzoeken van 0,2% tot 20%. Dit verschil is te wijten aan het feit dat methoden voor de detectie van deze antilichamen pas recent beschikbaar zijn gekomen en omdat ernstige neutropenie bij pasgeborenen zeldzaam is. Meestal ontwikkelen deze kinderen vroeg een infectie en ontwikkelen deze zich zeer snel tot sepsis. Daarom bevelen de auteurs aan dat alle pasgeborenen met onduidelijke neutropenie, met name prematuren, hun moeder moeten laten testen op antilichamen tegen neutrofielen. De aanwezigheid van antilichamen tegen neutrofielen bij de moeder veroorzaakt geen neutropenie, zoals Rh-antilichamen, mits deze niet auto-immuun zijn.

Bij vrouwen met herhaalde miskramen kunnen auto-antilichamen tegen de eigen lymfocyten worden aangetoond: lymfocytotoxische auto-antilichamen. Deze worden bij vrouwen met herhaalde miskramen in 20,5% van de gevallen aangetroffen, terwijl ze bij fysiologisch normale zwangerschappen niet worden aangetroffen.

De afname van de blokkerende eigenschappen van het serum hangt samen met de compatibiliteit van de partners met de antigenen van het HLA-systeem (Human Leukocyte Antigens). Het HLA-systeem, of de oude naam "major histocompatibility complex", is een groep genen waarvan de eiwitten dienen als identificatiemarkers op het oppervlak van verschillende cellen waarmee T-lymfocyten via hun eigen receptoren interacteren in de immuunreactie. Ze werden voor het eerst geïdentificeerd in de transplantaatafstotingsreactie. HLA bestaat uit een groep genen van klasse I, II en III, gelegen op chromosoom 6. Dit systeem heeft een enorm polymorfisme en binnen slechts één chromosoom is het aantal mogelijke combinaties van zijn genen ^3x106.

HLA-klasse I omvat de HLA-AB en -C loci. Deze genen vertegenwoordigen een familie van peptiden die reageren met T-cytotoxische (CD8+) cellen.

Klasse II omvat de HUDP-, -DQ- en DR-loci – deze interageren voornamelijk met T-helpers (CD4+). De regio van klasse III-genen speelt een belangrijke rol in ontstekingsprocessen en bevat allelen van de complementcomponenten C2, C4 en Bf (properdinefactor), evenals TNF (tumornecrosefactor) en een aantal iso-enzymen. Bovendien is recent ontdekt dat klasse I-moleculen ook interageren met NK-cellen, waardoor cellyse wordt voorkomen.

Op chromosoom 19 bevindt zich een grote groep immunoglobulinen die lijken op NK-celreceptoren. Dit zijn de zogenaamde niet-klassieke loci HLA-E, -F en G. Deze nemen ook deel aan immuunreacties en de HLA-G-locus van de foetus komt tot expressie op de trofoblast.

Allelische varianten van genen komen in verschillende frequenties voor. De allelfrequentie-indicator wordt gebruikt als genetische marker voor een aantal pathologische aandoeningen.

De laatste jaren zijn de verbanden tussen het HLA-systeem en diverse ziekten zeer intensief bestudeerd. Vastgesteld is dat auto-immuunziekten zoals artritis en de ziekte van Reiter voorkomen bij 95% van de patiënten met het HLA B27-allel, d.w.z. bijna 20 keer vaker dan dit antigeen in de bevolking wordt aangetroffen.

Bij 86,4% van de patiënten met het antifosfolipidensyndroom wordt HLA DQ4 bepaald. Als de echtgenoot HLA DQ 201 heeft, treedt in 50% van de gevallen anembryonie op.

Als de partners HLA B14 hebben, moeten ze getest worden op het gen voor adrenogenitaal syndroom. Bij een HLA B18-gen is de kans groot dat ze een kind met ontwikkelingsafwijkingen krijgen.

Bij een gebruikelijke miskraam werd een toename opgemerkt in de frequentie van het voorkomen van enkele allelen en HLA-fenotypes: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, hun frequentie bedraagt 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% en 39,1% versus respectievelijk 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% en 22,7% bij vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap.

Naast het HLA-fenotype zijn veel onderzoekers van mening dat de compatibiliteit van partners via HLA-antigenen een zeer belangrijke rol speelt. De basisgedachte is dat bij compatibiliteit via het HLA-systeem geen antilichamen ontstaan die als blokkerende factor fungeren. Bij compatibiliteit van partners via meer dan twee HLA-antigenen is het risico op een miskraam bijna 100%.

De compatibiliteit van partners volgens het HLA-systeem en het belang ervan voor de voortplanting staan al lang onder de aandacht van immunologen en verloskundigen. Er is een hele onderzoeksrichting gaande naar de rol van lymfocytentherapie bij de behandeling van een miskraam met behulp van lymfocyten van de vader, de donor of beiden. Er zijn veel voorstanders van deze therapie.

Tegelijkertijd zijn er veel tegenstanders van deze therapie. Zij zijn van mening dat compatibiliteit nauwelijks een rol speelt en dat lymfocytentherapie niet hetzelfde effect geeft als wat voorstanders van deze therapie bereiken.

Er zijn verschillende resultaten verkregen uit methodologisch verschillende benaderingen om dit probleem op te lossen: verschillende groepen patiënten, verschillende hoeveelheden toegediende lymfocyten, verschillende zwangerschapsperioden waarin de therapie werd uitgevoerd, enzovoort.

Er is nog een originele visie in de literatuur over het HLA-systeem. Volgens Chiristiansen OB et al. (1996) kan het effect van de compatibiliteit van ouderlijke antigenen van niet-immunologische oorsprong zijn. In experimenten met muizenembryo's hebben de auteurs het bestaan aangetoond van een letaal recessief gen dat nauw verbonden is met HLA. Muizenembryo's die homozygoot zijn voor bepaalde HLA-allelen sterven in verschillende stadia van de embryogenese. Mensen kunnen ook een vergelijkbaar HLA-complex hebben. Zo ja, dan kan de ouderlijke compatibiliteit voor HLA secundair zijn, wat een weerspiegeling is van de homozygotie van het embryo voor het letale gen dat verbonden is met HLA.

Verder onderzoek op dit gebied zal ons in staat stellen om de plaats van HLA in het voortplantingssysteem nauwkeuriger te bepalen.

[ 1 ]