Bacteriële oorzaken van mislukte zwangerschap

Naast virusinfecties spelen bacteriële infecties en bacterie-virusrelaties een belangrijke rol bij het beëindigen van de zwangerschap.

In de afgelopen jaren zijn er studies gepubliceerd die de rol van verstoringen in de normale microflora van het genitale kanaal bij vroegtijdige zwangerschapsafbreking aantonen. Bij sporadische zwangerschapsafbreking is infectie de belangrijkste oorzaak van miskraam, vooral in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Chorioamnionitis is meestal het gevolg van een opstijgende infectie, die vaker voorkomt in het tweede trimester van de zwangerschap. Infectie kan de foetus direct beïnvloeden en mogelijk worden veroorzaakt door de activering van pro-inflammatoire cytokinen met een cytotoxisch effect. Zwangerschapsafbreking kan gepaard gaan met hyperthermie, verhoogde prostaglandinespiegels en vroegtijdige ruptuur van de foetale blaas door microbiële proteasen.

Wat betreft een habituele miskraam, roept de rol van infectie veel controverse op en velen geloven dat infectie bij een habituele miskraam minder een rol speelt dan bij een sporadische miskraam. De afgelopen jaren hebben echter veel studies de belangrijke rol van infectie bij een habituele miskraam aangetoond.

Bacteriële vaginose wordt aangetroffen bij bijna de helft van de vrouwen met een gebruikelijke miskraam met een infectieuze oorzaak.

Volgens veel onderzoekers komt een chlamydia-infectie voor bij respectievelijk 57,1% en 51,6% van de vrouwen met een miskraam. Er wordt voorgesteld om vrouwen die een zwangerschap plannen te screenen op de aanwezigheid van chlamydia. Volgens sommige auteurs werkt chlamydia via inflammatoire cytokines. De meeste onderzoekers zijn echter van mening dat een chlamydia-infectie vaker voorkomt bij patiënten met onvruchtbaarheid dan bij een miskraam.

Volgens veel auteurs wordt groep B-streptokokken vaak geassocieerd met groeivertraging bij de foetus en wordt het periodiek aangetroffen in baarmoederhalskweken bij 15-40% van de zwangere vrouwen. Infectie kan leiden tot vroegtijdig breken van de vliezen, vroeggeboorte, chorioamnionitis en bacteriële postpartum endometritis. Ziekten bij pasgeborenen komen voor bij 1-2% van de geïnfecteerde moeders. Pasgeborenen, met name premature baby's, ontwikkelen ziekten die worden veroorzaakt door groep B-streptokokken - longontsteking, meningitis en sepsis - die zeer ernstig zijn.

Volgens de meeste onderzoekers wordt een miskraam niet gekenmerkt door een mono-infectie, maar door een gecombineerde urogenitale infectie, die vaak subklinisch optreedt en daardoor moeilijk te detecteren is.

Om de rol van opportunistische micro-organismen bij het ontstaan van een miskraam te verduidelijken, hebben we samen met het microbiologisch laboratorium een breed scala aan soortenidentificatie uitgevoerd van micro-organismen (vertegenwoordigers van opportunistische soorten saprofyten, pathogenen) van de vaginale microcenose, de baarmoederhals en het endometrium buiten de zwangerschap bij drie groepen vrouwen: met een gebruikelijke miskraam met een duidelijk infectieuze oorsprong (chorioamnionitis, endometritis, geïnfecteerde foetus), met een niet-ontwikkelende zwangerschap zonder duidelijke tekenen van infectie en bij gezonde vruchtbare vrouwen.

Microbiologische studies van endometriumtape-schraapsels bij vrouwen uit drie groepen toonden aan dat asymptomatische persistentie van micro-organismen in het endometrium werd gedetecteerd bij 67,7% van de vrouwen met een infectieuze oorsprong van een miskraam, bij 20% van de vrouwen met een voorgeschiedenis van niet-ontwikkelende zwangerschap en niet werd gedetecteerd in de controlegroep. Meer dan 20 soorten opportunistische micro-organismen werden gedetecteerd in het endometrium. In totaal werden 129 stammen geïsoleerd, waaronder obligaat anaeroben, die goed waren voor 61,4% (bacteroides, eubacteria, peptostreptokokken, enz.), microaerofielen - 31,8% (genitale mycoplasma's en difteroïden prevaleerden) en facultatief anaeroben - 6,8% (groep D, B streptokokken, epidermale stafylokok). Slechts 7 vrouwen hadden monoculturen, terwijl de rest associaties van 2-6 soorten micro-organismen had. Kwantitatieve beoordeling van de groei van micro-organismen toonde aan dat massale uitzaaiing (10 ³ - 10 ⁵ CFU/ml) van het endometrium slechts optrad bij 6 van de 50 vrouwen met positieve endometriumkweken. Al deze vrouwen hadden aerobe-anaerobe associaties en mycoplasma's met een overwicht van coliforme bacteriën of groep D-streptokokken. Deze patiënten hadden de meest belastende anamnese wat betreft het aantal spontane miskramen. Bij de overige vrouwen lag de hoeveelheid microflora in het endometrium binnen het bereik van 10 2 - ⁵ x 10 ⁵ CFU/ml endometriumhomogenaat.

Er werd een duidelijk verband vastgesteld tussen de aanwezigheid van micro-organismen in het endometrium en morfologische veranderingen in de structuur van het endometrium. Histologisch onderzoek naar de diagnose "chronische endometritis" werd uitgevoerd toen infiltraten, voornamelijk bestaande uit lymfocyten, plasmacellen, histocyten en neutrofielen, werden aangetroffen in het endometriumstroma, verkregen in fase I van de menstruatiecyclus, wat overeenkomt met de literatuurgegevens. Histologische tekenen van een chronisch ontstekingsproces werden gevonden bij 73,1% van de onderzochte vrouwen in de hoofdgroep en bij 30,8% van de vrouwen in de vergelijkingsgroep; bij vrouwen in de controlegroep werden geen histologische tekenen van een chronisch ontstekingsproces gevonden.

Bij vergelijking van de resultaten van parallel histologisch en microbiologisch onderzoek van het endometrium, verkregen in de eerste fase van de menstruatiecyclus, werd vastgesteld dat bij isolatie van micro-organismen uit het endometrium in 86,7% van de gevallen histologische tekenen van ontsteking werden aangetroffen. Tegelijkertijd werden bij een histologische diagnose van chronische endometritis bij 31,6% van de vrouwen steriele endometriumkweken aangetroffen. Deze resultaten wijzen enerzijds op de leidende rol van opportunistische micro-organismen bij het voortduren van het ontstekingsproces in het endometrium, en anderzijds op onze onvolledige detectie van verwekkers van chronische endometritis, voornamelijk, blijkbaar, door virale en chlamydiale etiologie, aangezien ongeveer 1/3 van de geverifieerde histologische diagnoses van chronische endometritis niet werd bevestigd door de isolatie van de ziekteverwekker.

Bovendien werd vastgesteld dat bij persistente aanwezigheid van micro-organismen in het endometrium bij 70% van de vrouwen manifestaties van dysbiose in de vaginale microcenose optraden. Tegelijkertijd voldeed de samenstelling van de vaginale microcenose in de groep vrouwen met steriele endometriumkweken bij de overgrote meerderheid van de patiënten (73,3%) aan de normcriteria.

Dysbiotische manifestaties in de vaginale microcenose bestaan uit een scherpe afname van de hoeveelheid lactoflora, de overheersing van micro-organismen zoals Gardnerella, Bacteroides, Fusobacteria, Vibrio's, d.w.z. in deze groep vrouwen overheerste de obligaat anaërobe component in de vaginale microflora, terwijl in de groep vrouwen met steriele endometriumculturen de overheersende component in de vaginale microcenose lactobacillen waren.

Wat betreft de microflora van het cervicale kanaal, waren steriele culturen van afscheiding relatief zeldzaam in beide groepen (bij 8% en 37,8% van de vrouwen in de hoofd- en vergelijkingsgroepen, maar statistisch significant minder vaak in de hoofdgroep vrouwen). In gevallen waarin groei van micro-organismen wordt gedetecteerd in het cervixslijm bij vrouwen van de hoofdgroep, komen associaties van verschillende bacteriesoorten significant vaker voor. Dergelijke belangrijke pathogenen van purulent-inflammatoire processen zoals Escherichia, enterokokken, genitale mycoplasma's en obligaat anaeroben (bacteroïden, peptostreptokokken) worden 4 keer vaker gevonden in het cervicale kanaal van vrouwen met persistentie van micro-organismen in het endometrium. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia werden alleen in het cervicale kanaal gevonden bij patiënten met persistentie van micro-organismen in het endometrium.

De ontwikkeling van dysbiotische processen in de microcenose van het onderste genitale kanaal is de belangrijkste pathogene schakel in het mechanisme van opstijgende infectie van het endometrium, vooral bij patiënten met isthmisch-cervicale insufficiëntie. Aangezien de samenstelling van de vaginale microcenose een hormoonafhankelijke aandoening is, kan een afname van de vaginale kolonisatieresistentie verband houden met hormonale insufficiëntie, die bij de meeste van onze patiënten optrad.

Recente studies hebben aangetoond dat de lokale immuniteit verandert tegen de achtergrond van chronische endometritis. Als in het endometrium van gezonde vrouwen buiten de zwangerschap B-, T-, NK-cellen en macrofagen in onbeduidende hoeveelheden aanwezig zijn, dan is er bij chronische endometritis sprake van een sterke activering van cellulaire en humorale ontstekingsreacties op lokaal niveau. Dit uit zich in een toename van de infiltratie van leukocyten in het endometrium, het aantal T-lymfocyten, NK-cellen en macrofagen, en in een sterke toename van IgM-, IgA- en IgG-titers. Activering van lokale immuunreacties kan leiden tot verstoring van de placentatie, invasie en ontwikkeling van het chorion en uiteindelijk tot zwangerschapsafbreking als dit gebeurt tegen de achtergrond van chronische endometritis.

Een langdurig aanhoudende viraal-bacteriële infectie kan leiden tot een verandering in de antigeenstructuur van geïnfecteerde cellen, veroorzaakt door de geïnfecteerde antigenen die deel uitmaken van de structuur van de oppervlaktemembranen, en tot de vorming van nieuwe cellulaire antigenen, bepaald door het cellulaire genoom. In dit geval ontwikkelt zich een immuunreactie tegen heterogeniseerde autoantigenen, wat leidt tot het ontstaan van auto-antilichamen. Deze reactie heeft enerzijds een destructief effect op de lichaamscellen zelf, maar is anderzijds een beschermende reactie gericht op het handhaven van de homeostase. Auto-immuunreacties, viraal-bacteriële kolonisatie van het endometrium, behoren tot de meest voorkomende etiologische factoren die de ontwikkeling van de chronische vorm van het DIC-syndroom veroorzaken.

Bij zwangerschap kunnen auto-immuunreacties en activering van de infectie leiden tot het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling, het optreden van lokale microtrombose in het placentagebied met het ontstaan van infarcten, gevolgd door placenta-abruptie.

Zo leidt een chronische gemengde virale-bacteriële infectie bij patiënten met een recidiverende miskraam, die lange tijd in het lichaam aanwezig blijft en asymptomatisch blijft, tot activering van het hemostase- en immuunsysteem op lokaal niveau, die direct betrokken zijn bij de processen van eiceldood en afstoting.

Bij chronische endometritis tijdens de zwangerschap kan het immuunsysteem, dat evolutionair is ingesteld op het herkennen en elimineren van vreemde antigenen, ervoor zorgen dat het lichaam van de moeder onvoldoende reageert op de ontwikkeling van de zwangerschap.

Recente studies hebben aangetoond dat bij meer dan 60% van de vrouwen met een habituele miskraam, bloedcellen (lymfokinen en monocyten) na incubatie met trofoblastcellen in vitro oplosbare factoren produceren die een toxisch effect hebben op de processen van embryonale en trofoblastische ontwikkeling. Bij vrouwen met een intacte voortplantingsfunctie en bij wie miskramen werden veroorzaakt door genetische of anatomische oorzaken, wordt dit fenomeen niet waargenomen. Biochemisch onderzoek heeft aangetoond dat de embryotoxische eigenschappen toe te schrijven zijn aan cytokinen die worden geproduceerd door CD4+-cellen van type 1, en met name aan interferon.

Het interferonsysteem werd tijdens de fylogenese gelijktijdig met het immuunsysteem gevormd, maar verschilt daarvan. Het immuunsysteem is gericht op het handhaven van de bestendigheid van de eiwitomgeving van het lichaam, met als functie het herkennen en vernietigen van vreemde substraten die het lichaam zijn binnengedrongen, waaronder virussen en bacteriën. Interferon beschermt het lichaam tegen de verspreiding van vreemde genetische informatie en het eigen genetische materiaal tegen destructieve effecten. In tegenstelling tot het immuunsysteem heeft het interferonsysteem geen gespecialiseerde organen en cellen. Het bestaat in elke cel, aangezien elke cel geïnfecteerd kan raken en een systeem moet hebben voor het herkennen en elimineren van vreemde genetische informatie, waaronder virale nucleïnezuren.

Afhankelijk van de bron van productie worden interferonen onderverdeeld in

• Type I - niet-immuun (dit omvat a-IFN en bèta-IFN). Dit type interferon wordt geproduceerd door alle celkerncellen, inclusief niet-immunocompetente cellen;
• Type II - immuun - y-IFN - de productie ervan is een functie van immuuncompetente cellen en vindt plaats in het proces van immuunreactie.

Elk type interferon heeft zijn eigen gen. Interferongenen zijn gelokaliseerd op chromosoom 21 en 5. Normaal gesproken bevinden ze zich in een onderdrukte toestand en is inductie noodzakelijk voor hun activering. IFN dat als gevolg van inductie wordt uitgescheiden, wordt door cellen afgegeven aan het bloed of de omringende intercellulaire vloeistof. Aanvankelijk werd aangenomen dat de belangrijkste biologische rol van interferon het vermogen was om immuniteit tegen virale infecties te creëren. Inmiddels is vastgesteld dat het effect van interferonen veel breder is. Ze activeren de cellulaire immuniteit door de cytotoxiciteit van natural killers, fagocytose, antigeenpresentatie en expressie van histocompatibiliteitsantigenen, activering van monocyten en macrofagen, enz. te versterken. De antivirale werking van interferon wordt geassocieerd met de inductie van de synthese van twee enzymen in de cel: proteïnekinase en 2-5'-oligoadenylaatsynthetase. Deze twee enzymen zijn verantwoordelijk voor het induceren en handhaven van immuniteit tegen virale infecties.

Hoewel het interferonsysteem de penetratie van een viraal deeltje in het lichaam niet voorkomt, beperkt het de verspreiding ervan drastisch. Tegelijkertijd kunnen de antiproliferatieve en immunomodulerende effecten van interferon een significante bijdrage leveren aan de implementatie van het antivirale effect van interferon. Het interferonsysteem kan de proliferatie van virusgeïnfecteerde cellen blokkeren en tegelijkertijd bijna alle schakels van het immuunsysteem configureren om de ziekteverwekker te elimineren. Zo is de interactie tussen het immuunsysteem en het interferonsysteem verbonden. In dit geval vormt interferon de eerste verdedigingslinie tegen het virus en komt het immuunsysteem iets later in actie. Afhankelijk van de dosis interferon beïnvloedt het de productie van antilichamen door B-cellen. Het proces van antilichaamvorming wordt gereguleerd door T-helpers. T-helpers worden, afhankelijk van de antigenen van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex dat erop tot expressie komt, onderverdeeld in twee subtypen: Th1 en Th2. Cytokinen, waaronder y-IFN, onderdrukken de antilichaamvorming. Alle soorten interferonen stimuleren vrijwel alle functies van macrofagen en bevorderen de functionele activiteit van NK-cellen, die niet-specifieke en antigeenafhankelijke lysis van virusgeïnfecteerde cellen uitvoeren.

Tijdens de fysiologische zwangerschap vindt een complexe herstructurering van het interferonsysteem plaats, afhankelijk van de zwangerschapsduur. In het eerste trimester merken verschillende auteurs de activering van de interferongenese op, gevolgd door een afname in het tweede en derde trimester. Tijdens de zwangerschap wordt interferon niet alleen geproduceerd door de bloedcellen van de moeder, maar ook door cellen en weefsels van foetale oorsprong. Volgens zijn fysische en biologische eigenschappen behoort trofoblastisch interferon tot IFN-a en wordt het aangetroffen in het bloed van moeder en foetus. In het eerste trimester produceert de trofoblast 5-6 keer meer interferon dan in het derde trimester. Onder invloed van virussen scheidt de trofoblast een mengsel van interferonen af.

Een van de functies van interferon tijdens de zwangerschap is het voorkomen van transplacentaire verspreiding van virale infecties. Tijdens een virale infectie stijgt de interferonspiegel in het bloed van zowel de moeder als de foetus.

Een ander pathogenetisch mechanisme van de antivirale activiteit van trofoblastinterferon houdt verband met het vermogen om de expressie van klasse I-antigenen van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex op de trofoblast te induceren. Dit leidt tot een verhoogde activiteit van cellen die betrokken zijn bij de interactie met virussen: cytotoxische T-cellen, macrofagen, NK en dus tot activering van lokale ontstekingsveranderingen, waardoor de verspreiding van virale infectie van moeder op foetus wordt voorkomen. Overmatige activering van inflammatoire cytokinen, waaronder interferonen, door een hoge infectiedosis kan echter leiden tot de ontwikkeling van immuunreacties die gericht zijn op eliminatie van de ziekteverwekker, met gelijktijdige verstoring van de normale ontwikkeling en functie van trofoblast en placenta.

Recentelijk wordt interferon-y beschouwd als een cytotoxische factor bij vrouwen met een habituele miskraam. Het is bekend dat de normale interferonstatus wordt gekenmerkt door een laag serumgehalte (> 4 U/ml) en een uitgesproken vermogen van leukocyten en lymfocyten om deze eiwitten te produceren in reactie op inductoren. Onder normale omstandigheden worden alle soorten interferon gesynthetiseerd in een bepaalde proportionele verhouding. Een disproportionering in de productie van verschillende soorten interferon kan leiden tot de ontwikkeling van een pathologisch proces. Acute virale infecties leiden tot een sterke stijging van de seruminterferonspiegel, terwijl interferonafhankelijke intracellulaire antivirale mechanismen gelijktijdig worden geactiveerd. In de primaire episode van genitale herpes is de activeringssnelheid van het interferonsysteem in de antivirale verdediging niet hoog genoeg om de verspreiding van het virus te vertragen. Dit kan blijkbaar een van de redenen zijn voor het chronische karakter van deze ziekte.

Bij recidiverende virale infecties wordt onderdrukking van interferonogeneseprocessen waargenomen, wat tot uiting komt in achtergrondindicatoren van seruminterferon in combinatie met een sterk onderdrukt vermogen van lymfocyten en leukocyten om a-, bèta- en y-interferon te produceren. Deze toestand van het interferonsysteem wordt interferon-deficiënt genoemd.

Bij een gemengde chronische virusinfectie wordt de IFN-status gekenmerkt door een vrijwel volledige afwezigheid van het y-IFN-producerende vermogen van leukocyten.

Bij auto-immuunziekten wordt de toestand van het immuunsysteem en interferon meestal gekenmerkt door de aanwezigheid van omgekeerde correlaties: bij een normaal of zelfs verhoogd niveau van functioneren van het immuunsysteem wordt remming van de interferon-genese opgemerkt.

Zowel auto-immuunziekten als chronische virusziekten worden dus gekenmerkt door een sterke onderdrukking van de interferon-genese – een toestand van interferon-deficiëntie. Het verschil tussen beide ligt alleen in de tegenovergestelde dynamiek van seruminterferon: bij auto-immuunziekten is dit verhoogd, bij chronische gemengde virusinfecties blijft het binnen de achtergrondwaarden.

De mate van onderdrukking van de interferonproductie is een indicatie voor de ernst van het chronische proces en de noodzaak van een adequate therapie, rekening houdend met de vastgestelde veranderingen in de parameters van de IFN-status.

Zoals hierboven vermeld, worden T-helpers onderverdeeld in twee typen, afhankelijk van de tot expressie gebrachte antigenen van het major histocompatibility complex en het type uitgescheiden cytokinen: Th1 en Th2. TM-cellen scheiden IL-2, TNF-β en IFN-α uit, die de processen van cellulaire immuniteit stimuleren. Th2-cellen scheiden IL-4, IL-5 en IL-10 uit, die de reacties van cellulaire immuniteit remmen en de inductie van antilichaamsynthese bevorderen. Tijdens een normaal ontwikkelende zwangerschap, vanaf de vroege stadia, overheersen Th2-cytokinen - regulerende cytokinen - in het bloed. Ze worden gedurende alle drie trimesters door het foetoplacentale complex uitgescheiden en worden gelijktijdig bepaald in zowel het deciduale weefsel als de placentacellen. Th1-cytokinen (IFN-α en IL-2) worden in onbeduidende hoeveelheden gesynthetiseerd in vergelijking met de hoeveelheid cytokinen in het eerste trimester en worden nauwelijks bepaald in het tweede en derde trimester. Th1- en Th2-cytokinen staan in antagonistische relaties. Dit verklaart de aanwezigheid van hoge Th2-niveaus tijdens een normale zwangerschap. Men denkt dat Th2-cytokinen de cellulaire immuunreactie blokkeren, de ontwikkeling en invasie van trofoblasten bevorderen en de steoïdogenese (progesteron, hCG) stimuleren. De gelijktijdige aanwezigheid van kleine hoeveelheden γ-IFN is noodzakelijk om invasie van trofoblasten te beperken.

Bij klinische dreiging van een miskraam verandert het cytokineprofiel naar een overwicht van γ-IFN en il-2, met een minimumgehalte aan H-4 en il-10. De meeste T-helpers in het endometrium van vrouwen met een habituele miskraam behoren tot het Th1-type. Deze variant van de cytokinerespons gaat gepaard met de productie van il-2 en γ-IFN, en deze respons is onafhankelijk van leeftijd of het aantal eerdere zwangerschappen.

Pro-inflammatoire cytokinen activeren de cytotoxische eigenschappen van NK-cellen en de fagocyterende activiteit van macrofagen, die in verhoogde hoeveelheden worden aangetroffen in het endometrium en deciduaweefsel van patiënten met chronische endometritis en een direct schadelijk effect kunnen hebben op de trofoblast. Th1-cytokinen staan erom bekend de synthese van humaan choriongonadotrofine te remmen. Kortom, de processen die pro-inflammatoire cytokinen induceren, remmen en kunnen uiteindelijk de ontwikkeling van een zwangerschap in een vroeg stadium stoppen, en dragen zo bij aan de pathogenese van een miskraam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]