Immunologische oorzaken van miskramen

Sinds enkele decennia, met de opkomst van nieuwe methodologische mogelijkheden in de immunologie, heeft het probleem van immunologische moeder-foetusrelaties de grootste aandacht gekregen. Talrijke theorieën over immunologische tolerantie tijdens de zwangerschap zijn in de literatuur besproken, maar dit vraagstuk is nog niet definitief opgelost. Zonder stil te staan bij dit uiterst belangrijke aspect van de zwangerschap, zullen we proberen de literatuurgegevens en onze eigen gegevens over de immunologische aspecten van een miskraam samen te vatten.

Binnen de immunologische aspecten wordt onderscheid gemaakt tussen auto-immuun en allo-immuun.

Auto-immuunreacties richten zich tegen de eigen weefsels van de moeder en de foetus lijdt secundair, hetzij door de reactie van de moeder op auto-antilichamen, hetzij door de identiteit van de antigenen waartegen de moeder auto-antilichamen heeft ontwikkeld. Voorbeelden van dergelijke auto-immuuninteracties zijn voorbijgaande trombocytopenie bij pasgeborenen, diffuse toxische struma, myasthenie, systemische lupus erythematodes en andere auto-immuunziekten en aandoeningen waarbij een ongunstige obstetrische voorgeschiedenis vele jaren voorafgaat aan de ontwikkeling van het klinische beeld van de auto-immuunziekte. Een voorbeeld van een dergelijke auto-immuunziekte is het antifosfolipidensyndroom, waarbij antilichamen tegen fosfolipiden (APA) in het bloed worden gedetecteerd, waardoor fosfolipide-afhankelijke stolling wordt voorkomen zonder de activiteit van specifieke stollingsfactoren te remmen. Het pathogene effect van APA wordt geassocieerd met de ontwikkeling van herhaalde trombo-embolische aandoeningen.

Een voorbeeld van allo-immuuneffecten is hemolytische ziekte bij de pasgeborene als gevolg van Rh- of ABO-sensibilisatie, of sensibilisatie voor andere erytrocytenantigenen zoals Kell, Duffy, Pp, enz. Een ander voorbeeld van allo-immuunziekten is beëindiging van de zwangerschap als gevolg van het feit dat de moeder geen antilichamen kan produceren die de foetus beschermen tegen haar immuunagressie, vanwege de compatibiliteit van de partners volgens het HLA-systeem.

Er bestaat een enorme hoeveelheid literatuur over al deze kwesties, maar de standpunten van sommige auteurs worden verworpen door de gegevens van andere onderzoekers. Gerandomiseerde studies naar het belang van bepaalde immunologische aspecten van een miskraam en verschillende behandelingsopties zijn vrijwel afwezig.

Kenmerken van de immuunstatus bij patiënten met een habituele miskraam

Rekening houdend met de gegevens van virologisch en bacteriologisch onderzoek, lijkt het erop dat deze persistentie verband houdt met de specifieke kenmerken van het immuunsysteem bij deze groep patiënten. Er is een enorm aantal studies over dit onderwerp, maar er zijn vrijwel geen eenduidige resultaten.

De totale beoordeling van absolute indices van cellulaire immuniteit bij vrouwen met een habituele miskraam en een aanhoudende gemengde virale infectie liet geen significante verschillen zien tussen deze indices en de normatieve indices.

Een meer gedetailleerde individuele beoordeling van de cellulaire immuniteitsindicatoren onthulde veranderingen bij bijna elke vrouw. Het totale CD3+-aantal kwam slechts bij 20% overeen met het normale niveau, bij 50% was het verlaagd en bij 30% was het verhoogd. Bijna alle vrouwen hadden veranderingen in het CD4+-aantal: bij 47,5% was het verlaagd en bij 50% verhoogd. Bij 57,5% van de vrouwen was CD8+ verlaagd, bij 20% was het significant verhoogd en bij 22,5% kwam het overeen met de standaardparameters. Als gevolg van deze veranderingen nam bij 30% van de vrouwen de immunoregulerende index (CD4+/CD8+-ratio) toe en bedroeg 2,06+0,08, bij 60% was het verlaagd en bedroeg het 1,56+0,03, en slechts bij 10% van de vrouwen lag het binnen het normale bereik. Het gehalte aan natuurlijke killercellen CD16+ lag slechts bij 15% van de vrouwen binnen de normale waarden, was significant verlaagd bij 50% en verhoogd bij 35%. Het aantal B-lymfocyten CD19+ was verlaagd bij 45% en verhoogd bij 42,5% van de vrouwen met een miskraam.

Bij onderzoek naar de cellulaire verbinding van de immuniteit bij alle vrouwen met een herhaalde miskraam werden veranderingen in de cellulaire verbinding van de immuniteit gevonden in de richting van een afname van alle indicatoren.

Vergelijkende analyse van de resultaten van de studie naar relatieve indices van lymfocytensubpopulaties toonde significantere veranderingen dan in de vorige groep. Er werd een statistisch significante daling in het CD3+-gehalte vastgesteld. Immunoregulerende subpopulaties CD4+.CD8+, hun totale waarde lag binnen het normale bereik, net als in de controlegroep. Bij vergelijking met elkaar werd echter een significante daling in het relatieve gehalte van T-helpers en T-suppressoren waargenomen bij vrouwen met een gebruikelijke miskraam. De immunoregulerende index lag binnen het normale bereik. Het relatieve gehalte van natural killers (CD16+) bij vrouwen met een gebruikelijke miskraam was over het algemeen hoger dan de normatieve gegevens. Het gehalte van B-lymfocyten lag binnen het normale bereik.

Uit de structurele analyse van de subpopulatiesamenstelling van perifere bloedlymfocyten bleek dat er bij meer dan 50% van de vrouwen afwijkingen van de norm waren in de vorm van een afname van het gehalte aan T-lymfocyten, T-helpers en T-suppressoren en een toename van het gehalte aan natuurlijke killercellen bij bijna de helft van de vrouwen in de studiegroep.

Humorale immuniteitsstudies lieten geen verschillen zien ten opzichte van de normatieve parameters. De gevonden veranderingen in immuunprocessen op systemisch niveau kunnen over het algemeen worden gekarakteriseerd als tekenen van matige secundaire immunodeficiëntie.

Uit het bovenstaande blijkt dat systemische veranderingen in de cellulaire en humorale verbindingen van het immuunsysteem niet kunnen worden beschouwd als bepalende factoren die het verloop van de zwangerschap en de uitkomst ervan beïnvloeden. Er is behoefte aan nieuwe, gevoeligere tests dan de indicatoren van de subpopulatiesamenstelling van lymfocyten, die markers zouden kunnen worden van de functionele toestand van de cellen van het immuunsysteem. Bij de regulatie van de ontstekingsreactie, inclusief chronische ontstekingen, spelen mediatoren van intercellulaire interacties - cytokinen - een centrale rol.

Onder de immunologische oorzaken van een miskraam is de activering van CD19+5+-cellen de laatste jaren naar voren gekomen. Het belangrijkste doel hiervan is de productie van auto-antilichamen tegen hormonen die essentieel zijn voor de normale ontwikkeling van de zwangerschap: estradiol, progesteron, humaan choriongonadotrofine.

Het normale aantal CD19 ⁺ 5 ⁺ -cellen ligt tussen 2 en 10%. Een niveau boven 10% wordt als pathologisch beschouwd. Bij pathologische activering van CD19+5+ als gevolg van een verhoogd gehalte aan auto-antilichamen tegen hormonen, ervaren patiënten luteale fase-deficiëntie, onvoldoende respons op ovulatiestimulatie, "resistent ovarium"-syndroom, vroegtijdige "veroudering" van de eierstokken en vroegtijdige menopauze. Naast het directe effect op de genoemde hormonen, gaat de pathologische activiteit van deze cellen gepaard met onvoldoende reacties in het endometrium en deciduale weefsel ter voorbereiding op implantatie. Dit uit zich in deciduale ontsteking en necrose, verstoring van de fibrinoïdevorming en overmatige fibrineafzetting. Tijdens de zwangerschap worden een langzame stijging van choriongonadotrofine, schade aan de dooierzak en subchorionhematomen waargenomen.

Al meer dan 20 jaar worden er studies uitgevoerd in overeenstemming met het WHO-programma om een acceptabel anticonceptievaccin te ontwikkelen op basis van humaan choriongonadotrofine. Om succesvol een vaccin te ontwikkelen, was het noodzakelijk om de problemen op te lossen die verband hielden met de lage immunogeniciteit van het humaan choriongonadotrofinemolecuul en de hoge kruisreactiviteit met LH-, TSH- en FSH-moleculen. Momenteel zijn er twee werkingsmechanismen van het op humaan choriongonadotrofine gebaseerde vaccin beschreven. Ten eerste verstoort de binding van antilichamen aan humaan choriongonadotrofine de interactie van het hormoon met de receptor, wat leidt tot regressie van het corpus luteum en uitdrijving van blastocysten. Ten tweede kunnen antilichamen tegen humaan choriongonadotrofine de antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit van T-lymfocyten versterken, gericht tegen trofoblastcellen die humaan choriongonadotrofine produceren. Het vaccin tegen humaan choriongonadotrofine werd echter als ineffectief beschouwd vanwege kruisreactie met gonadotrope hormonen, voornamelijk met LH. Er werd een poging gedaan om een vaccin te creëren gebaseerd op de productie van antilichamen tegen de bèta-subeenheid van humaan choriongonadotrofine, wat de unieke biologische activiteit en immunologische specificiteit van dit hormoon bepaalt. De effectiviteit van het vaccin op basis van humaan choriongonadotrofine is vrij hoog. Volgens Talwar G. et al. (1994) werd met een titer van antilichamen tegen humaan choriongonadotrofine van meer dan 50 ng/ml slechts één zwangerschap opgemerkt in 1224 cycli. De vruchtbaarheid werd hersteld met een antilichaamtiter lager dan 35 ng/ml. Het vaccin heeft echter geen toepassing gevonden, omdat om een bepaalde antilichaamtiter te behouden, humaan choriongonadotrofine 3-5 keer per jaar moet worden toegediend; bijna maandelijkse controle van de antilichaamtiter is noodzakelijk; Er zijn meldingen van kruisontwikkeling van hypothyreoïdie bij langdurig gebruik van het vaccin, als gevolg van een kruisreactie tussen choriongonadotrofine en TSH, een auto-immuunaanval tegen cellen die receptoren voor choriongonadotrofine bevatten in de eierstokken en eileiders. Gegevens over het verloop van de zwangerschap na gebruik van het vaccin in dierexperimenten en bij vrouwen zijn zeer schaars en tegenstrijdig.

Antilichamen tegen humaan choriongonadotrofine werden gedetecteerd bij gebruik van gonadotrofinen bij de behandeling van onvruchtbaarheid en in IVF-programma's. Volgens Sokol R. et al. (1980) werd resistentie tegen de therapie vastgesteld tijdens drie behandelkuren met geneesmiddelen die humaan choriongonadotrofine bevatten. In dit geval werden antilichamen gedetecteerd met een hoge affiniteit voor humaan choriongonadotrofine, LH, en een lagere affiniteit voor FSH. Baunstein G. et al. (1983) detecteerden antilichamen met een lage affiniteit en hoge specificiteit voor humaan choriongonadotrofine in het serum van vrouwen na gebruik van menopauzale gonadotrofine en humaan choriongonadotrofine voor de behandeling van onvruchtbaarheid. Er werd gesuggereerd dat deze antilichamen kunnen leiden tot subklinische abortussen, die worden gemaskeerd als onvruchtbaarheid met onbekende oorzaak.

Volgens Pala A. et al. (1988) werden antilichamen tegen humaan choriongonadotrofine gedurende enkele maanden na een spontane miskraam gedetecteerd. De studie merkte op dat antilichamen tegen humaan choriongonadotrofine de vorming van het hCG-receptorcomplex kunnen verstoren en de biologische werking ervan kunnen blokkeren. Volgens Tulppala M. et al. (1992) worden antilichamen tegen humaan choriongonadotrofine gedetecteerd na abortussen, zowel spontane als kunstmatige. De auteurs merken op dat deze antilichamen niet werden geremd door de toevoeging van humaan choriongonadotrofine, en dat bij kunstmatige sensibilisatie met een vaccin de antilichamen worden geïnactiveerd door de toevoeging van humaan choriongonadotrofine; zij zijn ook van mening dat de aanwezigheid van antilichamen tegen humaan choriongonadotrofine niet noodzakelijkerwijs tot een miskraam leidt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]