Endocriene oorzaken van miskraam

Zelfs 20 jaar geleden dachten we nog dat de meest voorkomende oorzaak van een miskraam endocriene stoornissen in het lichaam van de moeder waren, en de meest voorkomende oorzaak een ovariële hypofunctie. Bovendien werd in veel studies aangegeven dat dit een speciale hypofunctie was, een latente vorm van hormonale stoornissen, die alleen aan het licht kwam tijdens stresstests en in verband met een verhoogde hormoonbelasting tijdens de zwangerschap.

Deze conclusies van veel onderzoekers waren hoofdzakelijk gebaseerd op functionele diagnostische testen, waaruit bleek dat de meeste vrouwen met een gewoonte van zwangerschapsverlies een ovariële hypofunctie hadden, die werd gekenmerkt door een incomplete luteale fase (ILP) en afwisselende ovulatoire en anovulatoire cycli.

Men geloofde dat progesterontekort leidt tot onvolledige secretoire transformatie van het endometrium, wat zal resulteren in onvolledige implantatie en uiteindelijk beëindiging van de zwangerschap. Luteale fase-insufficiëntie is een term die wordt gebruikt bij de morfologische beoordeling van het endometrium in de postovulatoire periode, meestal aan het einde van de cyclus op de 26e dag van een cyclus van 28 dagen. De gegevens die werden gevonden over de discrepantie tussen morfologische veranderingen en de dag van de cyclus maken het mogelijk om deze diagnose te stellen. Zeer interessante gegevens over dit probleem werden verkregen door sommige groepen onderzoekers. Er werd aangetoond dat een fout van 1,81 dagen vanaf het tijdstip van de ovulatie leidt tot een onjuiste diagnose. Het is mogelijk om morfologisch LPI alleen nauwkeurig vast te stellen op de 3e of meer dag na de exacte datum van de ovulatie.

Een door vijf verschillende pathologen "gelezen" endometriumbiopsie leverde vijf verschillende interpretaties op, wat leidde tot verschillende interpretaties van deze resultaten door de clinicus en zelfs tot verschillende behandelingen. Bovendien leverde een "blinde" herbeoordeling van zijn eerdere gegevens door dezelfde patholoog slechts 25% van dezelfde interpretaties op.

Ook werd vastgesteld dat bij vrouwen met intacte voortplantingsfuncties, zonder voorgeschiedenis van miskramen, seriële endometriumbiopten 51,4% NLF lieten zien in één cyclus en 26,7% in de volgende.

Een tekort aan het corpus luteum speelt geen grote rol bij zwangerschapsafbreking. Talrijke experimenten en klinische observaties hebben aangetoond dat verwijdering van het corpus luteum niet altijd tot zwangerschapsafbreking leidt. Dit komt doordat het corpus luteum tijdens de zwangerschap niet de enige bron van progesteron is. Dit laatste wordt ook geproduceerd in de bijnieren, in het chorion en later in de placenta.

Bovendien hebben diverse onderzoeken naar het bepalen van de progesteronspiegel bij vrouwen met een miskraam aangetoond dat de diagnose NLF via het progesteronniveau niet beter is dan via de morfologische beoordeling van het endometrium.

Hoewel het mechanisme van de vorming van NLF niet samenhangt met de progesteronspiegel bij deze categorie patiënten, is het mechanisme van zwangerschapsafbreking wel samenhangend met de veranderingen die optreden in het endometrium als gevolg van verstoring van secretoire transformatieprocessen veroorzaakt door onvoldoende productie of inadequate reactie van het doelorgaan op progesteron. In het endometrium is er sprake van onderontwikkeling van klieren, stroma en bloedvaten, onvoldoende accumulatie van glycogeen, eiwitten, groeifactoren en een overmatige hoeveelheid pro-inflammatoire cytokinen, wat leidt tot onvoldoende ontwikkeling van de eicel en als gevolg daarvan een miskraam.

Bij de meeste vrouwen met een herhaalde miskraam lag het progesteronniveau in de tweede fase van de cyclus binnen de normale waarden en was er volgens functionele diagnostische tests sprake van een uitgesproken NLF.

De ontwikkeling van NLF suggereert dat verschillende processen of factoren betrokken zijn bij het pathologische proces: een daling van gonadotropine-releasing hormoon, een daling van follikelstimulerend hormoon, onvoldoende luteïniserend hormoon, onvoldoende steroïdogenese of aandoeningen van het receptorapparaat van het endometrium. Het is moeilijk voor te stellen dat een vrouw met een regelmatige cyclus en een gemakkelijke zwangerschap, met normale (in de meeste gevallen) progesteronspiegels, zulke ernstige aandoeningen in het systeem voor de regulatie van de menstruatiecyclus had. Hoogstwaarschijnlijk ligt de oorzaak in het endometrium, in de beschadiging van het receptorapparaat. In geval van een aandoening van de voortplantingsverbinding van het doelorgaan is de reactie van het lichaam op de normale hormoonspiegel onvoldoende en kunnen klinisch (volgens functionele diagnostische tests) symptomen van hypofunctie worden waargenomen.

Onze studies bij patiënten met klinische manifestaties van uteriene hypofunctie en hypoplasie toonden aan dat bij een aantal vrouwen de concentratie steroïde hormonen in het bloed tijdens de menstruatiecyclus binnen de normale waarden lag. Dit stelde ons in staat om vast te stellen dat er sprake was van een menstruatiecyclus met twee fasen. Het oestradiolgehalte in het plasma was eveneens normaal. Er werd echter een discrepantie opgemerkt tussen de oestradiolconcentratie en de waarden van de karyopyknotische index, wat leidde tot de veronderstelling dat er sprake was van een inadequate respons op de werking van het hormoon. De progesteronproductie kwam ook overeen met de normale waarden, d.w.z. het progesterongehalte in de tweede fase van de cyclus duidde op volledige steroïdogene activiteit van het corpus luteum - 31,8-79,5 nmol/l. Bij onderzoek naar de functionele toestand van het endometrium bij deze patiënten werd vastgesteld dat het gehalte aan totaal estradiol in het cytosol en de celkernen significant lager was dan het normale gehalte in het plasma, en dat het aantal cytoplasmatische en nucleaire receptoren betrouwbaar was verminderd. Bij onderzoek van vrouwen met een recidiverende miskraam in de late zwangerschap werd vastgesteld dat in de proliferatieve fase van de cyclus de veranderingen in de absorptie van geslachtshormonen onbeduidend zijn in vergelijking met die bij vrijwel gezonde vrouwen.

De veranderingen bestaan uit een 2-voudige toename van het gehalte aan nucleaire oestrogeenreceptoren (p<0,05) en een 3-voudige toename van nucleaire progesteronreceptoren (p<0,05). Er werden echter significante verschillen in de ontvangst van geslachtshormonen tussen gezonde vrouwen en vrouwen met een gebruikelijke late miskraam waargenomen in de secretoire fase van de cyclus. Het gehalte aan cytoplasmatische, nucleaire en totale oestrogeenreceptoren nam toe. Het gehalte aan nucleaire receptoren nam significant sterker toe dan dat van cytoplasmatische receptoren (p<0,05). De grootste veranderingen in de secretoire fase van de cyclus bij vrouwen met een miskraam werden opgemerkt in het gehalte aan nucleaire progesteronreceptoren, dat 3-voudig toenam. De gehaltes aan cytoplasmatische en totale progesteronreceptoren namen niet significant toe. Veranderingen in de receptoren van beide geslachtshormonen gingen gepaard met een toename van de verhouding van ER/RP-receptoren ten gunste van oestrogeenreceptoren vergeleken met deze gegevens in de controlegroep. In dit opzicht werd NLF klinisch vastgesteld.

Zo kan bij een aantal patiënten met een miskraam, met voldoende productie van geslachtshormonen, sprake zijn van morfologische achterstand en inferioriteit van een van de belangrijkste schakels van het voortplantingssysteem – het baarmoederslijmvlies. Voor het biologische effect van hormonen op weefsels is niet alleen de steroïdenspiegel in het lichaam van belang, maar ook het behoud van alle mogelijke manieren om het hormonale effect te realiseren.

Bij veel vrouwen met een miskraam wordt de defecte luteale fase geassocieerd met andere oorzaken dan met een defecte steroïdogenese: frequente abortussen met curettage van het baarmoederslijmvlies, chronische endometritis, misvormingen van de baarmoeder en infantilisme, en intra-uteriene verklevingen. Behandeling van dergelijke patiënten met progesteron heeft doorgaans geen effect. Daarom dient bij de diagnose NLF een gedifferentieerde aanpak te worden gevolgd om de reproductieve functie te herstellen. Men is ook van mening dat stoornissen in de receptorverbinding het gevolg kunnen zijn van een verminderde expressie van het progesteronreceptorgen. Specifieke moleculen voor behandeling kunnen worden verkregen door klonering.

Er zijn momenteel studies die benadrukken dat de daling van de hormoonspiegels tijdens de zwangerschap niet te wijten is aan aandoeningen bij de moeder, maar aan het feit dat een onvoldoende bevruchte eicel de moeder niet stimuleert om voldoende hormonen te produceren. De vorming van een minder goed bevruchte eicel kan te wijten zijn aan hypersecretie van LH en hyposecretie van FSH in de eerste fase van de cyclus. Hypo-oestrogenisme tijdens de selectie van de dominante follikel leidt tot een afname van de ovulatoire piek van LH en een daling van de oestradiolspiegel, een vertraging van de ontwikkeling van de pre-ovulatoire follikel, voortijdige inductie van de meiose, intrafolliculaire overrijping en degeneratie van de eicel. Een afname van de oestradiolproductie leidt tot een onvoldoende productie van progesteron en het ontbreken van een goede secretoire transformatie van het endometrium. Onder deze omstandigheden zal stimulatie van de folliculogenese een beter effect hebben dan postovulatoire toediening van progesteron.

De vooruitgang in de moleculaire biologie en endocrinologie stelt ons in staat te stellen dat NLF geen frequente oorzaak van miskramen is, zoals 10 jaar geleden werd gedacht. NLF kan worden veroorzaakt door andere aandoeningen die niet kunnen worden verholpen door alleen progesteronpreparaten voor te schrijven tijdens de zwangerschap. Talrijke multicenterstudies hebben de ineffectiviteit van een dergelijke aanpak voor de behandeling van miskramen aangetoond.

Een behandeling kan pas worden voorgeschreven nadat er een duidelijke diagnose is gesteld en nadat de mechanismen van zwangerschapsafbreking duidelijk zijn.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]