Beheer van zwangerschap met antifosfolipidensyndroom

Tijdens het eerste trimester, de belangrijkste periode voor auto-immuunpathologie, wordt de hemostase elke 2 weken gecontroleerd. Vanaf de 2e dag na de ovulatie in de conceptiecyclus ontvangt de patiënt 1 t (5 mg) prednisolon of metipre-alfa. Vitaminen voor zwangere vrouwen of metabole complexen, foliumzuur en, indien nodig, toevoeging van plaatjesaggregatieremmers en/of anticoagulantia. Van de plaatjesaggregatieremmers verdient het de voorkeur om curantil N te gebruiken in een dosis van 25 mg 3 keer per dag in het eerste trimester. Indien tekenen van hypercoagulatie of RKMF optreden, wordt heparine aan de behandeling toegevoegd in een dosis van 5000 IE 3 keer subcutaan of LMWH (fraxiparine) 0,3 ml subcutaan eenmaal per dag of fragmine 0,2 ml (2500 IE) 2 keer subcutaan totdat de hemostaseparameters genormaliseerd zijn.

Een alternatief voor anticoagulantia en antitrombocytentherapie is het gebruik van rheopolyglucine 400,0 en 10.000 E heparine intraveneus via een infuus om de dag – 2-3 druppels. Deze therapie kan vrijwel gedurende de gehele zwangerschap worden gebruikt om langdurig gebruik van een combinatie van glucocorticoïden en heparine te vermijden.

Op basis van onze eigen uitgebreide ervaring en de goede klinische resultaten bij de behandeling van deze categorie patiënten, willen we graag dieper ingaan op enkele controversiële kwesties met betrekking tot de behandeling van het antifosfolipidensyndroom tijdens de zwangerschap.

Monotherapie met ongefractioneerde heparine of zelfs in combinatie met aspirine biedt niet het gewenste therapeutische succes. Monotherapie met LMWH (fraxiparine, fragmine) verdient de voorkeur boven heparine. Volgens Shehota H. et al. (2001), waar aspirine en LMWH de belangrijkste therapie voor het antifosfolipidensyndroom zijn, bedraagt de incidentie van pre-eclampsie 18%, intra-uteriene groeivertraging 31%, vroeggeboorte 43% en perinatale mortaliteit 7%.

Volgens onderzoeksgegevens verschilt de frequentie van complicaties voor de foetus bij verschillende anticoagulantia. Zo bedroeg het zwangerschapsverlies bij gebruik van warfarine met of zonder heparine 33,6% en foetale afwijkingen 6,4%. Heparine gedurende de gehele zwangerschap vanaf 6 weken - er werden geen ontwikkelingsafwijkingen vastgesteld - bedroeg de frequentie van zwangerschapsverlies 26,5%.

Een ander punt van discussie is het gebruik van immunoglobuline bij de behandeling van zwangere vrouwen met het antifosfolipidensyndroom. Alle patiënten met het antifosfolipidensyndroom hebben een chronische virale infectie. Vanwege de specifieke kenmerken van de zwangerschap kan het gebruik van glucocorticoïden, zelfs in minimale doses, de virale infectie reactiveren. Daarom wordt aanbevolen om tijdens de zwangerschap 3 preventieve kuren te volgen, bestaande uit intraveneuze toediening van immunoglobuline in een dosis van 25 ml (1,25 g) om de dag, voor een totaal van 3 doses, waarbij gelijktijdig zetpillen en Viferon worden voorgeschreven. Kleine doses immunoglobuline onderdrukken de lichaamseigen productie van immunoglobulinen niet, maar stimuleren de afweer van het lichaam.

Hertoediening van immunoglobuline vindt plaats in week 24 van de zwangerschap en vóór de bevalling. Dit is één kant van de zaak: de toediening van immunoglobuline om de activering van een virale infectie te voorkomen.

Er is ook een tweede nadeel: het gebruik van grote doses immunoglobuline om de productie van auto-antilichamen te onderdrukken.

Er zijn aanwijzingen dat hoge doses immunoglobuline de productie van auto-antilichamen onderdrukken en deze methode kan worden gebruikt in plaats van glucocorticoïdtherapie. Er is een hele reeks studies over de effectiviteit van immunoglobuline. Zo gaf volgens onderzoeksgegevens de combinatie van het gebruik van kleine doses aspirine, heparine en intraveneuze toediening van immunoglobuline in een dosis van 1 g per kg lichaamsgewicht gedurende 2 dagen per maand van de zwangerschap tot 36 weken zeer goede resultaten - alle patiënten voltooiden hun zwangerschap met succes. De introductie van immunoglobuline begon vóór 12 weken zwangerschap en deze groepen omvatten patiënten die in eerdere zwangerschappen dezelfde therapie zonder immunoglobuline hadden ondergaan, wat ongunstig afliep voor de foetus. Er zijn echter veel tegenstanders van immunoglobulinetherapie en hun belangrijkste argumenten zijn:

• Immunoglobuline is een zeer duur medicijn, er zijn grote doses nodig en de behandelingskosten variëren van 7.000 tot 14.000 Amerikaanse dollars;
• er is een mogelijkheid van overdracht van sommige virussen als het immunoglobuline niet op de juiste manier wordt bereid;
• er complicaties optreden bij de toediening van immunoglobuline in de vorm van hoofdpijn, misselijkheid en hypotensie;
• Het gebruik van immunoglobuline verbetert de uitkomst van de behandeling met heparine en aspirine niet significant.

Ondanks de bezwaren is de belangstelling voor immunoglobulinetherapie extreem groot. Alleen de buitensporig hoge kosten van dit medicijn voor onze patiënten en de onmogelijkheid om in eigen land geproduceerde immunoglobuline in grote doses te gebruiken vanwege mogelijke anafylactische complicaties, beperken het gebruik van deze uiterst effectieve therapiemethode. Bij toediening van immunoglobuline kunnen complicaties optreden in de vorm van allergische reacties, hoofdpijn en vaak lichte symptomen van acute luchtwegaandoeningen. Om deze complicaties te voorkomen, is het noodzakelijk om de totale immunoglobulinespiegels in het bloed van de IgG-, IgM- en IgA-klassen te analyseren. Bij een lage IgA-spiegel is het gevaarlijk om immunoglobuline toe te dienen vanwege mogelijke anafylactische reacties. Het is mogelijk om de toediening van antihistaminica vóór en na toediening van immunoglobulinen aan te bevelen, en om voldoende vocht, thee, koffie, sappen en koortsverlagende middelen voor te schrijven bij acute luchtweginfecties. In de regel verdwijnen alle complicaties binnen een dag of twee. Een integraal onderdeel van het zwangerschapsmanagement bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom is het voorkomen van placenta-insufficiëntie.

De toestand van het foetoplacentale systeem bij het antifosfolipidensyndroom

De pathogenetische werking van antifosfolipidenantilichamen is geassocieerd met trombose in de placentavaten met de vorming van infarcten in de placenta en een verstoorde microcirculatie van het bloed. Het gevolg van deze aandoeningen is de ontwikkeling van placenta-insufficiëntie. Volgens echografie wordt placenta-insufficiëntie gediagnosticeerd wanneer er tekenen van foetale hypotrofie optreden. Een zorgvuldig onderzoek van de placenta stelt ons echter in staat de aanwezigheid van infarcten, cysten, verdunning, verkleining van de placenta, placentitis en andere veranderingen die wijzen op een verstoring van de normale placentafunctie te identificeren. Cardiotocografische gegevens zijn ook informatief bij het beoordelen van de toestand van de foetus bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom. Bij 70% van de zwangere vrouwen wordt, ondanks de therapie, in meerdere of mindere mate chronische foetale hypoxie vastgesteld. CTG-gegevens zijn echter pas informatief na 34 weken zwangerschap. Echo-Doppler van de foetoplacentale bloedstroom heeft een grote prognostische waarde bij het beoordelen van de toestand van de foetus. Echografie-Doppleronderzoek in verschillende delen van het foetoplacentale systeem is een waardevolle diagnostische methode om de toestand van de foetus te beoordelen, kan dienen als criterium voor de effectiviteit van de therapie en een van de indicatoren zijn die het tijdstip en de methode van de bevalling bepalen. Het onderzoek vindt plaats tussen 16 en 20 weken, met tussenpozen van 3 tot 4 weken vóór de bevalling. Indien de hemostasiogramindicatoren verslechteren, wordt wekelijks een Doppleronderzoek uitgevoerd om de effectiviteit van de therapie te beoordelen.

De uitgevoerde studies naar de Doppler-bloedstroom in de navelstrengslagader in het kader van de dynamiek bij een miskraam hebben aangetoond dat een "nul" of "negatieve" bloedstroom, ongeacht de zwangerschapsduur, uiterst ongunstige tekenen zijn voor de beoordeling van de toestand van de foetus. De therapie heeft geen effect, wat overeenkomt met de literatuurgegevens. In dergelijke gevallen is, indien de zwangerschapsduur het toelaat, een spoedbevalling noodzakelijk. De discrepantie tussen de bloedstroomindicatoren en de zwangerschapsduur (zowel "vooruitgang" als "achteruitgang") zijn eveneens ongunstige tekenen die een intensievere therapie vereisen om de bloedstroom te normaliseren, de placentafunctie te verbeteren en chronische foetale hypoxie te bestrijden. "Vooruitgang" wordt als significant beschouwd bij een verschil van 8 weken of meer.

Door middel van Doppler-echografie van de bloedstroom tussen de foetus en de placenta, uitgevoerd tijdens de zwangerschap, kunnen we de effectiviteit van de therapie evalueren en het tijdstip van de bevalling nauwkeuriger bepalen.

Preventie en behandeling van placenta-insufficiëntie bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom dienen vanaf het eerste trimester van de zwangerschap te worden uitgevoerd. Het complex van preventieve maatregelen omvat, naast antitrombocytentherapie en, indien nodig, anticoagulantia, ook metabole therapie, die gedurende de zwangerschap regelmatig wordt gegeven met een pauze van twee weken.

Voor de behandeling van placenta-insufficiëntie bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom is het raadzaam om middelen te gebruiken zoals intraveneuze toediening van actovegin in een dosis van 5 ml in 250,0 ml fysiologische natriumchloride-oplossing (kuur - 5 druppelaars om de dag), afgewisseld met instenon in een dosis van 2,0 ml in 200,0 ml fysiologische natriumchloride-oplossing, eveneens 5 druppelaars. Het is raadzaam om essentiale-forte intraveneus toe te dienen via infuus of jet, langzaam of in capsules, of troxevasin intraveneus of in capsules.

De behandeling van placenta-insufficiëntie moet worden uitgevoerd onder controle van Doppler-echografie van de foetale-placentale bloedstroom en hemostasiogram om de effectiviteit van de therapie te beoordelen, het optimale tijdstip van de bevalling te selecteren en iatrogene complicaties te voorkomen.

Bij placentaire insufficiëntie en het uitblijven van effect van de medicamenteuze behandeling is het raadzaam om plasmaferese uit te voeren.

Deze managementtactiek en therapie voor en tijdens de zwangerschap maken het mogelijk om bij 95-96,7% van de vrouwen met een gebruikelijke miskraam als gevolg van het antifosfolipidensyndroom de zwangerschap af te ronden zonder ernstige complicaties.

De combinatie van meerdere geneesmiddelen met verschillende effecten in een minimale, maar effectieve dosis, zorgt dus voor een beter effect met minder iatrogene complicaties.

De laatste jaren zijn er meldingen geweest van het gebruik van visoliecapsules bij de behandeling van patiënten met het antifosfolipidensyndroom in een dosering die overeenkomt met 5,1 g eicosapentaeenzuur (EPA) en decosahexaeenzuur (DHA) in een verhouding van 1:1,5. EPA en DHA zijn onverzadigde vetzuren, gewonnen uit marien plankton. Ze zijn in staat om de verzadiging en verlenging van de alfa-keten van de voorloper van arachidonzuur - minoleaat - competitief te onderdrukken. Door hun vermogen om de vorming van tromboxaan A en de bloedplaatjesaggregatie te remmen, hebben deze zuren een antitrombotische werking.

De geringe ervaring met het gebruik ervan laat niet toe om de preventieve betekenis van deze therapiemethode te beoordelen.

Het is van groot belang bij de behandeling van patiënten met het antifosfolipidensyndroom om niet alleen een levend, maar ook een gezond kind te krijgen, aangezien zonder therapie bijna 90% of meer zwangerschappen overlijden en slechts 10% levend geboren wordt. Een belangrijk aspect is daarom de beoordeling van het verloop van de neonatale periode van kinderen van moeders met het antifosfolipidensyndroom. Bij moeders met het antifosfolipidensyndroom wordt, met behulp van moderne behandelings- en diagnostische technologieën, 90,8% van de kinderen voldragen geboren en vertoont geen ernstige afwijkingen in de werking van vitale organen en systemen. De afwijkingen die tijdens de vroege neonatale periode worden vastgesteld, worden beoordeeld als een belasting van de aanpassingsmechanismen, veroorzaakt door de eigenaardigheden van de intra-uteriene ontwikkelingsfase, waardoor we deze kinderen kunnen classificeren als een hoogrisicocategorie voor aanpassingsfalen. Kenmerken van de endocriene status, in de vorm van hypocortisolemie bij de geboorte (46%) en schildklierinsufficiëntie (24%), zijn van voorbijgaande aard, vereisen in de regel geen hormoonvervangingstherapie en verdwijnen binnen de eerste levensmaand. Veranderingen in de immuunstatus, zoals een toename van het bloedgehalte aan T-lymfocyten (CD3+), T-helpercellen (CD4+), B-lymfocyten (CD19+), het percentage cellen dat adhesiemoleculen tot expressie brengt (CD11 p+), een toename van het seruminterferongehalte bij een verminderde interferonproducerende activiteit van cellen, zijn compenserend en adaptief van aard en duiden op een gespannen toestand van het immuunsysteem tijdens de vroege neonatale aanpassing, wat overeenkomt met de neiging om infectieuze en ontstekingspathologie te ontwikkelen.

Bij pasgeborenen van moeders met het antifosfolipidensyndroom is het raadzaam om controleonderzoek uit te voeren om het hypofyse-schildklier-bijniersysteem te beoordelen tijdens het gecompliceerde verloop van de vroeg-neonatale aanpassingsperiode, met het oog op tijdige correctieve therapie. Veranderingen in de immuunstatus die tijdens de neonatale periode worden vastgesteld, stellen ons in staat om deze kinderen in de apotheek te observeren voor tijdige preventie van infectie- en ontstekingsziekten.

Preventie van trombo-embolische complicaties na de bevalling

De postpartumperiode is het gevaarlijkst voor de gezondheid van een barende vrouw met het antifosfolipidensyndroom, aangezien trombo-embolische complicaties vaker voorkomen dan tijdens de zwangerschap. In onze praktijk hebben we alle gevallen van trombofiele complicaties in de postpartumperiode gehad.

Om trombo-embolische complicaties te voorkomen, is het noodzakelijk om prednisolon gedurende twee weken te blijven gebruiken in een dosering van 5-10 mg. De hemostase wordt beoordeeld op de 3e tot 5e dag na de bevalling. Bij ernstige hypercoagulatie is het raadzaam om gedurende 10-12 dagen een korte heparinekuur te starten met een dosering van 10.000 of 20.000 eenheden per dag subcutaan (fraxiparine en fragmine hebben de voorkeur) en gedurende een maand aspirine voor te schrijven in een dosering van 100 mg.

Het is noodzakelijk om de moeder een dieet voor te schrijven met beperkingen op voedingsmiddelen die het stollingspotentieel van het bloed vergroten, en om elke zes maanden een hemostasetest uit te voeren.

Indien er gewrichtspijn, koorts, proteïnurie en andere verschijnselen van een auto-immuunziekte optreden, is het raadzaam om onderzoek te laten doen door een reumatoloog. Subklinische auto-immuunziekten gaan namelijk vaak vooraf aan manifeste vormen van auto-immuunziekten.

"Catastrofaal" antifosfolipidensyndroom

Tegenwoordig worden naast het gebruikelijke en secundaire antifosfolipidensyndroom ook klinische en serologische varianten van het antifosfolipidensyndroom onderscheiden (Asherman RA, 1997).

• "Catastrofaal" antifosfolipidensyndroom.
• Andere microangiopathische syndromen:
  • trombotische trombocytopenische purpura;
  • hemolytisch-uremisch syndroom;
  • HELLP-syndroom (hemolyse, verhoogde leverenzymen, trombocytopenie)
• Hypotrombinemiesyndroom;
• Gedissemineerde intravasculaire coagulatie;
• Antifosfolipidensyndroom gecombineerd met vasculitis.

"Catastrofaal" antifosfolipidensyndroom - een term die in 1992 door Asherman RA werd bedacht, eerder bekend als "verwoestende niet-inflammatoire vasculopathie" (Ingram S. et al., 1987), wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van multiorgaanfalen als gevolg van terugkerende trombose in verschillende organen binnen een korte periode.

De combinatie van dit syndroom met de ontwikkeling van DIC verslechtert de prognose. Het ontstaan van het "catastrofale" antifosfolipidensyndroom is complexer dan bij het antifosfolipidensyndroom. Aangenomen wordt dat verschillende cellulaire mediatoren (cytokinen) die verantwoordelijk zijn voor de "explosie" van de klinisch gemanifesteerde ontstekingsreactie met de ontwikkeling van multipel orgaanfalen, hieraan bijdragen.