Activering van aangeboren immuniteit: een belangrijk deel van het geïdentificeerde mechanisme

Onderzoekers van de LMU hebben de complexe interactie tussen verschillende enzymen rond de aangeboren immuunreceptor Toll-like receptor 7 (TLR7) ontrafeld. Deze receptor speelt een belangrijke rol bij de bescherming van ons lichaam tegen virussen.

Toll-like receptor 7 (TLR7), gelegen op de dendritische cellen van ons immuunsysteem, speelt een cruciale rol in onze natuurlijke afweer tegen virussen. TLR7 herkent enkelstrengs viraal en ander vreemd RNA en activeert de afgifte van ontstekingsmediatoren. Disfuncties van deze receptor spelen ook een sleutelrol bij auto-immuunziekten, waardoor het begrijpen en, idealiter, moduleren van het mechanisme van TLR7-activering nog belangrijker wordt.

De onderzoekers, onder leiding van professor Veit Hornung en Marlene Berouti van het Genetisch Centrum München en de afdeling Biochemie van de LMU, konden dieper ingaan op het complexe activeringsmechanisme. Uit eerdere studies was al bekend dat complexe RNA-moleculen moeten worden geknipt zodat de receptor ze kan herkennen.

Met behulp van een scala aan technologieën, van celbiologie tot cryo-elektronenmicroscopie, hebben onderzoekers van de LMU ontdekt hoe enkelstrengs vreemd RNA wordt verwerkt om TLR7 te detecteren. Hun werk is gepubliceerd in het tijdschrift Immunity.

Bij de herkenning van vreemd RNA zijn talrijke enzymen betrokken

In de loop van de evolutie heeft het immuunsysteem zich gespecialiseerd in het herkennen van ziekteverwekkers aan de hand van hun genetisch materiaal. Zo wordt de aangeboren immuunreceptor TLR7 gestimuleerd door viraal RNA. We kunnen viraal RNA zien als lange molecuulstrengen die te lang zijn om als ligand voor TLR7 herkend te worden. Hier komen nucleasen in beeld – moleculaire knipinstrumenten die de "RNA-streng" in kleine stukjes knippen.

Endonucleasen knippen de RNA-moleculen doormidden, als een schaar, terwijl exonucleasen de streng van het ene uiteinde naar het andere knippen. Dit proces genereert verschillende RNA-fragmenten die zich nu kunnen binden aan twee verschillende holtes op de TLR7-receptor. Pas wanneer beide bindingsholtes op de receptor bezet zijn door deze RNA-stukjes, wordt een signaalcascade geactiveerd die de cel activeert en een alarmtoestand in gang zet.

Grafische afbeelding. Bron: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

De onderzoekers ontdekten dat voor de herkenning van TLR7-RNA de activiteit van de endonuclease RNase T2 nodig is, die samenwerkt met de exonucleasen PLD3 en PLD4 (fosfolipase D3 en D4). "Hoewel we al wisten dat deze enzymen RNA konden afbreken," zegt Hornung, "hebben we nu aangetoond dat ze interacteren met TLR7 en het daardoor activeren."

Het immuunsysteem in evenwicht brengen

De onderzoekers ontdekten ook dat PLD-exonucleasen een dubbele rol spelen in immuuncellen. In het geval van TLR7 hebben ze een pro-inflammatoir effect, terwijl ze in het geval van een andere TLR-receptor, TLR9, een ontstekingsremmend effect hebben. "Deze dubbele rol van PLD-exonucleasen wijst op een nauwkeurig gecoördineerd evenwicht voor het reguleren van een goede immuunreactie", legt Berouti uit.

"De gelijktijdige stimulatie en remming van ontstekingen door deze enzymen kan dienen als een belangrijk beschermingsmechanisme om disfuncties in het systeem te voorkomen." Welke rol andere enzymen spelen in deze signaalroute en of de betrokken moleculen geschikt zijn als doelstructuren voor therapie, zal onderwerp zijn van verder onderzoek.