'Bloedleeftijd' versus darmkanker: epigenetische klok voorspelt risico bij postmenopauzale vrouwen

De onderzoekers toonden aan dat epigenetische leeftijd – leeftijd berekend op basis van DNA-methylering in witte bloedcellen – verband houdt met het toekomstige risico op colorectale kanker (CRC). Bij postmenopauzale vrouwen voorspelden "ouder" bloed en een versnelde veroudering volgens de epigenetische klok een hogere kans op het ontwikkelen van CRC na jarenlange observatie. Tegelijkertijd vlakte een gezond dieet het verhoogde risico af, en ging de verdraagzaamheid van vroegtijdige verwijdering van beide eierstokken (premenopauzale ovariëctomie) tegen de achtergrond van versnelde epigenetische veroudering juist gepaard met een merkbare toename van het risico. De auteurs zijn van mening dat prediagnostische (vóór de detectie van kanker) markers van biologische veroudering kunnen helpen bij het nauwkeuriger selecteren van vrouwen voor screening.

Achtergrond van de studie

Colorectale kanker is doorgaans een leeftijdsgebonden tumor: ongeveer 90% van de nieuwe gevallen doet zich voor na de leeftijd van 50 jaar. Maar 'paspoortjaren' vormen een slechte verklaring voor waarom leeftijdsgenoten de ziekte zo verschillend ontwikkelen: de werkelijke, biologische leeftijd weerspiegelt de cumulatieve invloeden van de omgeving en gewoonten (obesitas, activiteit, voeding), die het epigenoom herprogrammeren - voornamelijk het DNA-methyleringspatroon. Vandaar de interesse in de epigenetische klok (DNAm-leeftijd): deze komt overeen met de chronologische leeftijd in veel weefsels en legt de invloed van levensstijl op moleculaire functies in de loop van de tijd vast.

Tegelijkertijd gedragen DNAm-signalen in tumorweefsel zich paradoxaal: door de "verjonging" van de kloon (uitbreiding van de pool van stam-/voorlopercellen) geeft de klok in de tumor zelf vaak de "jongste" leeftijd aan, waardoor ze een zwakke voorspeller van risico zijn. Het is logischer om vóór de diagnose en in het bloed naar een prognostische marker te zoeken: leukocyten zijn een toegankelijk weefsel waar de epigenetische klok de systemische mechanismen van carcinogenese kan registreren via immuun- en metabolische circuits in het bloed en cumulatieve effecten van levensstijl.

Om de ruis als gevolg van raciale verschillen in epigenoomveroudering en steekproefheterogeniteit te verminderen, richtten we ons op blanke postmenopauzale vrouwen uit het prospectieve WHI-cohort en de EPIC-Italië-validatiesteekproef. We maten de prediagnostische DNAm-leeftijd met behulp van drie vastgestelde klokken (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Dit ontwerp stelt ons in staat te beoordelen of versnelde epigenetische veroudering toekomstig risico op colorectale kanker voorspelt en of dit verband varieert met beïnvloedbare factoren zoals de kwaliteit van het dieet, activiteit, antropometrie en reproductieve interventies zoals premenopauzale bilaterale ovariëctomie.

De motivatie is praktisch: als "bloedleeftijd" de kwetsbaarheid voor colorectale kanker daadwerkelijk weergeeft en de associatie ervan wordt verminderd door een gezond dieet, kan zo'n marker worden ingebouwd in gepersonaliseerde screeningstrajecten – wie er eerder een coloscopie moet aanvragen en vaker moet worden gecontroleerd. Tegelijkertijd verduidelijkt de vergelijking van bloed met weefselkits (TCGA, GEO) waarom voorspelling op basis van tumorweefsel "jonger" uitvalt en een hoger risico voorspelt, terwijl prediagnostisch bloed meer informatief is voor preventie.

Hoe werd dit uitgevoerd?

Het onderzoek is gebaseerd op gegevens van het WHI, een groot prospectief cohort van postmenopauzale vrouwen in de Verenigde Staten. De database bevatte 955 blanke deelnemers zonder kanker bij aanvang van het onderzoek; gedurende gemiddeld 17 jaar follow-up ontwikkelden 29 van hen primaire colorectale kanker (CRC). De epigenetische leeftijd werd geschat met behulp van drie erkende "klokken" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - in het DNA van perifere bloedleukocyten, die lang vóór de diagnose werden afgenomen. De resultaten werden bevestigd in een onafhankelijk EPIC-Italië cohort (79 gevallen van CRC en 340 controles) en vergeleken met weefselgegevens van TCGA en GEO, waarbij methylering in de tumor en aangrenzend normaal weefsel werd geanalyseerd. De modellen hielden rekening met bekende risicofactoren (BMI, omtrek, voeding, alcohol, roken, activiteit) en de samenstelling van leukocyten voor de "klok".

Het belangrijkste is de hoeveelheid

De auteurs hebben rechtstreeks onderzocht: als de epigenetische leeftijd hoger is dan de paspoortleeftijd (versnelling), wat gebeurt er dan met het risico op CRC in de daaropvolgende jaren?

• Voor elke "+1 jaar" epigenetische leeftijd was er een toename van ongeveer +10% in het risico op toekomstige colorectale kanker. Wanneer geanalyseerd per "decennia", was het effect nog dramatischer: +10 jaar DNAm-leeftijd kwam overeen met een ongeveer viervoudige toename van het risico.
• Wanneer versnelde/vertraagde veroudering werd uitgedrukt in categorieën (ACC - versneld vs. DCC - vertraagd), bleek dat vrouwen met versnelde veroudering een kortere tijd tot kanker hadden en een risico dat ongeveer 5-10 keer hoger lag dan bij vrouwen met vertraagde veroudering.
• Beïnvloedbare factoren zijn niet alleen de 'achtergrond': bij vrouwen met een gezond dieet was er geen verhoogd risico op 'versnelde veroudering' vergeleken met 'langzame veroudering'. Vroege bilaterale ovariëctomie in combinatie met versnelde veroudering ging gepaard met een significant hoger risico op dikkedarmkanker.

Waarom is dit belangrijk?

CRC is een leeftijdsgebonden tumor, maar de paspoortleeftijd is een slechte verklaring voor het feit dat twee leeftijdsgenoten verschillende risico's hebben. De epigenetische "klok" registreert biologische sporen van de omgeving en gewoonten – van overgewicht tot activiteit – en kan daarom een biomarker vóór screening worden, vooral in combinatie met een vragenlijst over leefstijl. Het is ook cruciaal dat de weefselklok in de tumor zelf paradoxaal genoeg een "jongere" leeftijd aangeeft vanwege de "verjonging" van kankercellen (uitbreiding van de stamcel-/voorlopercelpool), dus prediagnostisch bloed lijkt geschikter voor de prognose.

Details die een nadere blik waard zijn

In het gedeelte over de associaties tussen de 'klok' en gebruikelijke risicofactoren vonden de auteurs de verwachte trends: hoe hoger de BMI en taille-heupverhouding, hoe 'ouder' de klok, en fysieke activiteit werd geassocieerd met minder acceleratie (ongeveer min 'één jaar' volgens AgeAccelDiff). Sommige gedragssignalen waren dubbelzinnig en hingen af van of we naar de hele steekproef keken of alleen naar vrouwen die later CRC ontwikkelden (bijvoorbeeld voor alcohol en roken). Dit benadrukt dat de 'klok' de cumulatieve afdruk is van vele invloeden, en niet de lijn van één enkele gewoonte.

Wat dit in de praktijk zou kunnen betekenen

Het idee is simpel: de ‘leeftijd van het bloed’ vaststellen jaren voordat er een mogelijke ziekte optreedt en de preventie juist daar versterken waar de versnelling van de veroudering het meest uitgesproken is.

• Voor wie is dit vooral relevant: vrouwen van 50+ met risicofactoren voor dikkedarmkanker (obesitas, lage activiteit, hoge WHR), evenals vrouwen met premenopauzale bilaterale ovariëctomie.
• Hoe verstandig te handelen: verhoog de screening en wijzig de leefstijl bij de groep met versnelde epigenetische veroudering, en richt u daarbij op een kwalitatief goed dieet. In de studie neutraliseerde dit het extra risico.
• Waar liggen de grenzen van de methode? Tegenwoordig is het een wetenschappelijk instrument, geen routinematige analyse. Er zijn normen, drempelwaarden en een beoordeling van het klinische voordeel nodig, naast de gebruikelijke voorspellers (familiegeschiedenis, poliepen, onderzoek naar occult bloed in de ontlasting, coloscopie).

Sterke punten en beperkingen

Dit is een prospectief ontwerp met prediagnostisch bloed en validatie in een onafhankelijk cohort; de auteurs vergeleken bovendien bloed met weefselgegevens. Het aantal gevallen in de hoofdgroep is echter klein (n=29) en het gehele hoofdcohort bestond uit postmenopauzale blanke vrouwen, wat de overdraagbaarheid beperkt. Subgroepinferenties op basis van leefstijlcombinaties kunnen instabiel zijn vanwege de kleine aantallen; de validatiesets hadden weinig covariaten en de methyleringsplatforms verschilden (450K versus EPIC) - hoewel de auteurs controleerden of dit de "klok"-schatting niet verstoorde. Ten slotte is de epigenetische klok nog geen causale factor, maar een risicomarker.

Wat nu?

Het team stelt voor een "colon" epigenetische klok te creëren die rekening houdt met het microbioom en het dieet, en te testen of leefstijlinterventies de epigenetische versnelling en het daadwerkelijke risico op colorectale kanker verminderen. Als algoritmen en drempelwaarden kunnen worden gestandaardiseerd, zou "bloedleeftijd" kunnen worden opgenomen in gepersonaliseerde screeningstrajecten: wie zou eerder een coloscopie moeten ondergaan, wie zou vaker gecontroleerd moeten worden en wie heeft basistests nodig?

Een korte herinnering uit het artikel

• Wat zijn AgeAccelDiff en IEAA?
  AgeAccelDiff is "hoeveel de klok vooruitloopt op de paspoortleeftijd"; IEAA is de "intrinsieke" versnelling van veroudering (de rest van de "klok" na rekening te hebben gehouden met de samenstelling van bloedcellen). Beide indicatoren werden gebruikt als continue en binaire meeteenheden.
• Welke "klok" werd er geteld?
  Klassiek Horvath, Hannum en Levine (PhenoAge) - zij komen goed overeen met de paspoortleeftijd in verschillende weefsels en zijn gevoelig voor de som van genetische en gedragsmatige effecten.
• Hoeveel is het risico toegenomen?
  ~+10% voor elk "extra" epigenetisch jaar, ~x4 voor elke "+10 jaar"; ACC (versnelling) versus DCC (vertraging) - ongeveer x5-10. Dit zijn schattingen binnen de bestudeerde steekproeven; voor de praktijk moeten ze in grotere studies worden bevestigd.

Bron: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetische leeftijd en versnelde verouderingsfenotypes: een tumorbiomarker voor het voorspellen van colorectale kanker. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276