Chemotherapie voor glioblastoom verbeterd door gebruik te maken van circadiane celritmes

Glioblastoom is een agressieve vorm van hersentumor waarvoor geen genezing mogelijk is. Uit een recent onderzoek naar patiëntendossiers van glioblastoom bleek dat chemotherapie in de ochtend gepaard ging met een mediane overlevingskans van drie tot zes maanden.

Uit een onderzoek van de Washington University in St. Louis blijkt dat glioblastoomcellen ingebouwde circadiane ritmes hebben die gunstiger tijdstippen voor behandeling creëren.

Biologen en clinici hebben circadiane ritmes gedocumenteerd in de expressie van "klokgenen" uit verschillende gekweekte cellijnen en isolaten van humaan en muizenglioblastoom. Deze ritmes vallen samen met de circadiane activiteit van een DNA-herstelenzym dat bekend staat als MGMT.

Vervolgens voerden de wetenschappers testen uit en ontdekten dat tumorcellen eerder afstierven als de chemotherapie werd gegeven op een tijdstip van de dag, namelijk in de ochtend, waarop de tumorcellen de minste MGMT-activiteit hadden.

De wetenschappers herhaalden hun onderzoek bij muizen met glioblastoom en ontdekten dat toediening van chemotherapie in de ochtend de tumorgrootte verkleinde en het lichaamsgewicht verhoogde vergeleken met toediening van het medicijn in de avond.

"Er is mogelijk een mogelijkheid om deze ziekte beter te behandelen met een medicijn op momenten van de dag waarop cellen gevoeliger zijn", aldus Maria F. Gonzalez-Aponte, een biologiestudente aan het College of Arts and Sciences van de Universiteit van Washington en de eerste auteur van de nieuwe studie.

"Wij ontdekten dat subjectieve toediening van chemotherapie met temozolomide (TMZ) in de ochtend de tumorgroei aanzienlijk kan verminderen en de behandelresultaten kan verbeteren in menselijke en muizenglioblastoommodellen."

"Omdat TMZ oraal thuis wordt ingenomen, is het relatief eenvoudig om deze resultaten naar patiënten te vertalen", aldus Eric D. Herzog, Ph.D., Victor Hamburger Distinguished Service Professor en hoogleraar biologie aan het College of Arts and Sciences, en corresponderende auteur van de nieuwe studie.

"Er zijn aanvullende klinische onderzoeken nodig om onze laboratoriumbevindingen te bevestigen, maar de huidige gegevens suggereren dat de standaardbehandeling voor glioblastoom verbeterd zou kunnen worden door patiënten simpelweg te vragen om 's ochtends een goedgekeurd medicijn in te nemen", aldus Herzog.

Hoewel er nog maar weinig onderzoek is gedaan naar het tijdstip van de dag bij TMZ en glioblastoom, merkten de auteurs van de studie op dat het de resultaten bij verschillende soorten kanker, waaronder acute lymfatische leukemie, colorectale, eierstok- en andere gynaecologische kankers, wel heeft verbeterd.

Joshua B. Rubin, MD, Ph.D., hoogleraar kindergeneeskunde en neurowetenschappen aan de medische faculteit, een jarenlange medewerker in het laboratorium van Herzog en medeauteur van het artikel. Gary J. Patti, Ph.D., hoogleraar scheikunde aan de Faculteit der Letteren en Wetenschappen en Geneeskunde aan de medische faculteit, en postdoctoraal onderzoeker Kevin Cho, Ph.D., scheikunde, zijn eveneens medeauteurs.

De bevindingen van dit onderzoek hebben gevolgen voor zowel de behandeling als de diagnose van glioblastoom.

Over het algemeen reageren patiënten met glioblastoom, bij wie MGMT-gemethyleerde tumoren zijn vastgesteld, beter op TMZ-bevattende chemotherapie.

Deze studie toonde echter aan dat de MGMT-methyleringsniveaus stijgen en dalen, afhankelijk van de circadiane timing van de tumor. Daarom moeten artsen rekening houden met het tijdstip waarop tumorbiopten worden afgenomen om de resultaten goed te kunnen vergelijken en de diagnostiek te verbeteren, aldus de auteurs van de studie.

"Ondanks uitgebreid onderzoek in de afgelopen 20 jaar ligt de mediane overleving van glioblastoompatiënten na behandeling nog steeds rond de 15 maanden, wat een sombere statistiek is", aldus Herzog. "De introductie van chrotherapie, oftewel het tijdig toedienen van medicijnen, kan de situatie verbeteren."

Het onderzoek is gepubliceerd in het Journal of Neuro-Oncology.