Chronische infecties onder de loep: kan een microbe Alzheimer veroorzaken?

Wetenschappers onder leiding van Randy Brutkiewicz hebben een review gepubliceerd in Trends in Neurosciences met duidelijke criteria en een stappenplan om te bepalen of chronische infecties daadwerkelijk de ziekte van Alzheimer (AD) kunnen veroorzaken. Het artikel "Wat zou er nodig zijn om te bewijzen dat een chronische infectie een veroorzaker is van de ziekte van Alzheimer?" beantwoordt een langbesproken vraag: Zijn associaties tussen microben en AD voldoende om het niveau van bewezen causaliteit te bereiken?

Waarom is dit belangrijk?

In de afgelopen decennia zijn er talloze observaties gedaan over de detectie van verschillende micro-organismen in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer: herpes simplexvirussen (HSV-1), de bacteriële ziekteverwekker Porphyromonas gingivalis uit de mondholte, schimmels en andere. Maar tot nu toe heeft geen enkele hypothese de status van bewezen verworven, voornamelijk vanwege het gebrek aan solide epidemiologische en experimentele gegevens.

Voorgestelde criteria voor bewijs

De auteurs passen de klassieke postulaten van Koch aan de moderne realiteit van neurodegeneratieve ziekten aan en stellen een stappenplan in zes stappen voor:

1. Robuuste associatie
   ― Selectie van grote cohorten waarbij de aanwezigheid van het micro-organisme in het CZS (door middel van biopsie of biomarkers) betrouwbaar correleert met vroege stadia van AD.

2. Tijdreeks
   - Prospectieve lange termijnstudies die aantonen dat infecties in hersencellen of perifere cellen voorafgaan aan cognitieve achteruitgang.

3. Biologisch mechanisme
   - Een duidelijke beschrijving van hoe een specifieke ziekteverwekker de pathologische cascades van AD teweegbrengt: β-amyloïde-aggregatie, fosforylering van tau-proteïnen, chronische neuro-ontsteking.

4. Experimentele verificatie
   ― In vivo reproductiemodellen (bijv. transgene muizen) waarbij de inoculatie van pathogenen leidt tot AD-achtige veranderingen en gedragsafwijkingen.

5. Omkeerbaarheid van pathologie
   - Anti-infectieuze of vaccininterventies die de ontwikkeling van AD-pathologie voorkomen of gedeeltelijk omkeren in preklinische en klinische onderzoeken.

6. Generaliseerbaarheid
   - Gerandomiseerde, multicenteronderzoeken met verschillende populaties en verschillende infectieroutes (nasaal, hematogenetisch, perifeer) zouden vergelijkbare resultaten moeten opleveren.

Belangrijkste uitdagingen

• Een aantal potentiële pathogenen kunnen hierbij betrokken zijn: HSV-1, P. gingivalis, specifieke schimmels en zelfs ‘microbiële kwartetten’.
• Infectievormen: latente persistentie in neuronen versus perifere chronische infectie met penetratie in het centrale zenuwstelsel.
• Metrieken en biomarkers: Er is behoefte aan gestandaardiseerde methoden voor het detecteren van ziekteverwekkers in hersenweefsel, hersenvocht en bloed, evenals aan betrouwbare neuroimaging-signaturen.

Verklaringen van de auteurs

"We ontkennen de belangrijke rol van veroudering, genetica en metabolisme bij de ziekte van Alzheimer niet", benadrukt Randy Brutkiewicz. "Maar om de infectiehypothese bewezen status te geven, is een serieuze versterking van de epidemiologische en experimentele basis nodig."

"Het hoofddoel is om neurologen, microbiologen en clinici samen te brengen om rigoureuze, reproduceerbare protocollen en bewijscriteria te ontwikkelen", voegt Wei Cao, medeauteur van de review, toe.

De auteurs benadrukken de volgende belangrijke bevindingen en aanbevelingen:

• De noodzaak van prospectieve cohorten
  "Alleen langetermijnstudies die infectie volgen lang voordat klinische manifestaties van dementie zich voordoen, zullen een tijdelijk verband kunnen vaststellen tussen infectie en AD", merkt Randy Brutkiewicz op.

• Focus op biologische mechanismen
  “Het is belangrijk om precies te begrijpen hoe pathogenen β-amyloïde-aggregatie en tau-fosforylering veroorzaken – zonder een duidelijk mechanisme zal elke associatie slechts correlatief blijven”, voegt Wei Cao toe.

• Verificatie in diermodellen
  “Gestandaardiseerde in vivo modellen zijn nodig wanneer inoculatie van een specifieke ziekteverwekker de AD-pathologie en cognitieve tekorten reproduceert”, benadrukt Julia Kim.

• Klinische proeven met interventies
  "Als een infectieuze rol wordt bevestigd, zou de volgende stap zijn om vaccins of antimicrobiële middelen te testen om de progressie van de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te vertragen", concludeert medeauteur Maria Ramos.

Deze review biedt een duidelijke routekaart voor het testen van de rol van microben bij de ziekte van Alzheimer en nodigt de wetenschappelijke gemeenschap uit om multidisciplinair onderzoek te coördineren. Als de infectiehypothese wordt bevestigd, zou dit de aanpak van de preventie en behandeling van Alzheimer radicaal kunnen veranderen, van vroege screening op chronische infecties tot de ontwikkeling van anti-infectietherapieën en vaccins.