Hoe nicotinamide en groene thee zelfreiniging stimuleren bij de ziekte van Alzheimer

Wetenschappers van het GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer en collega's) ontdekten dat een tekort aan guanosinetrifosfaat (GTP) in verouderende neuronen de verwijdering van toxische β-amyloïde plaques verstoort, en dat een combinatie van nicotinamide en het polyfenol EGCG uit groene thee de GTP-voorraad herstelt, de endocytose en autofagie 'reset' en cellen beschermt tegen celdood. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift GeroScience.

Waarom is dit belangrijk?

Bij de ziekte van Alzheimer (AD) hopen aggregaten van β-amyloïde (Aβ) zich op in de hersenen, waardoor synapsen worden verstoord en neuronale dood ontstaat. Tot nu toe waren de meeste therapeutische inspanningen gericht op het direct vernietigen van Aβ of het beschermen van neuronen tegen de bijbehorende toxische effecten. Nieuw onderzoek opent een alternatieve route: het aanpassen van de energiebalans van neuronen om hun vermogen om zichzelf te reinigen te herstellen.

GTP-tekort remt klaring

• Rol van GTP: Naast ATP is GTP vereist voor de functie van GTP-actieve GTPases (bijv. Rab7, Arl8b) die intracellulair transport en fago-/endocytose reguleren.
• Leeftijdsgerelateerde veranderingen: met het ouder worden en in het 3×Tg-AD transgene muismodel neemt de voorraad vrije GTP in neuronen in de hippocampus af, waardoor de werking van Rab7 en Arl8b verstoord wordt en de autofagische flux geblokkeerd wordt.

Laboratoriumonderzoek

1. GEVAL-sensor: Met behulp van de genetisch geprogrammeerde GEVAL-sensor maten de onderzoekers realtime de GTP/GDP-waarden in levende neuronen. In oude cellen was de GTP/GDP-ratio 40-50% lager dan in jonge cellen.

2. Modulatie van fago- en endocytose:

   • Rapamycine (een autofagiestimulator) zorgde onverwacht voor een verdere verlaging van GTP, waardoor het energietekort verergerde en de celdood versnelde.

   • Bafilomycine (een lysosomale fusieremmer) verhoogde GTP, maar blokkeerde de klaring, wat ook schadelijk was voor neuronen.

3. Terug naar de jeugd met behulp van moleculen:

• Incubatie van oudere neuronen gedurende 16 uur met 2 mM nicotinamide (NAD⁺-precursor) en 2 µM EGCG uit groene thee herstelde de GTP-niveaus tot het niveau van jonge cellen.
• Dit resulteerde in de activering van Rab7-gemedieerde endocytose en Arl8b-afhankelijke autofagie, wat resulteerde in:
  • Aanzienlijke verwijdering van intracellulaire Aβ-aggregaten,
  • Verbetering van de neuronale overleving met 30-40%,
  • Vermindering van oxidatieve stressmarkers (eiwitnitratie).

Citaten van auteurs

"We hebben aangetoond dat leeftijdsgebonden GTP-deficiëntie in neuronen geen onomkeerbaar onderdeel van veroudering is, maar een behandelbaar doelwit. Het herstel ervan 'herstart' letterlijk de fagocytose en endocytose, waardoor cellen zich zelfstandig van gifstoffen kunnen ontdoen", aldus onderzoeksleider Dr. Ricardo Santana.

"EGCG en nicotinamide worden al in de kliniek gebruikt en het is nu duidelijk hoe hun combinatie direct invloed kan hebben op de neuronale proteostase en mogelijk de progressie van AD kan vertragen of zelfs omkeren", voegt co-auteur professor James McWhirt toe.

De auteurs benadrukken in het bijzonder drie belangrijke punten:

1. GTP-deficiëntie als reversibel doelwit
   "Vroege stadia van de ziekte van Alzheimer lijken te worden gekenmerkt door een functioneel tekort aan GTP-energie in plaats van volledige neuronale dood", merkt Dr. Ricardo Santana op. "Door GTP te herstellen, 'resetten' we in feite de cellulaire zelfreinigingsmechanismen en geven we neuronen een kans om te overleven."

2. De synergie van nicotinamide en EGCG
   "Nicotinamide is betrokken bij de regeneratie van NAD⁺ en ondersteunt indirect de biosynthese van GTP, terwijl EGCG antioxidante routes activeert via Nrf2", legt prof. James McWhirt uit. "Hun combinatie had een verrassend krachtig effect op het herstel van autofagie en endocytose."

3. Snelle weg naar de kliniek
   "Beide componenten worden al klinisch gebruikt en hebben een gunstig veiligheidsprofiel", voegt dr. Grant Brewer toe. "Dit opent de reële mogelijkheid om te testen bij patiënten met vroege symptomen om onze voorlopige bevindingen te bevestigen en snel over te gaan tot therapie."

Vooruitzichten voor klinische toepassing

• Beschikbare ingrediënten: Nicotinamide en EGCG staan vermeld als veilige voedseladditieven, waardoor de overgang naar klinische onderzoeken wordt vergemakkelijkt.
• Proefprogramma: Wetenschappers plannen pilotstudies bij patiënten in de vroege stadia van AD om de dosering, de duur van de behandeling en de verdraagzaamheid te evalueren.
• Nieuwe therapeutische doelen: het herstellen van neuronale GTP-energie kan een aanvulling vormen op bestaande benaderingen die gericht zijn op Aβ- en tau-pathologie, waardoor er uitgebreide behandelingsstrategieën ontstaan.

Conclusie: Deze studie identificeert GTP-energietekort als een belangrijke omkeerbare oorzaak van de ophoping van toxische eiwitten en stelt een moleculaire “sleutel” voor – een combinatie van nicotinamide en EGCG – om de neuronale zelfreiniging te herstellen en bescherming te bieden tegen neurodegeneratie.