Dezelfde cellen die de hersenen bewaken, spelen mogelijk een sleutelrol bij beroertes en de ziekte van Alzheimer.

De gezondheid van de hersenen hangt niet alleen af van de neuronen. Een complex netwerk van bloedvaten en immuuncellen fungeert als de toegewijde beschermers van de hersenen – ze controleren wat er binnenkomt, voeren afvalstoffen af en beschermen de hersenen tegen bedreigingen door de bloed-hersenbarrière te vormen.

Uit een nieuw onderzoek van onderzoekers van het Gladstone Institute en de University of California, San Francisco (UCSF) blijkt dat veel genetische risicofactoren voor neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en beroertes inwerken op deze beschermende cellen.

"Bij het bestuderen van ziekten die de hersenen aantasten, heeft het meeste onderzoek zich gericht op de neuronen in de hersenen", aldus Andrew C. Yang, PhD, onderzoeker bij Gladstone Institutes en hoofdauteur van de nieuwe studie. "Ik hoop dat onze bevindingen meer interesse zullen wekken in de cellen die de grenzen van de hersenen vormen, aangezien ze mogelijk een sleutelrol spelen bij ziekten zoals Alzheimer."

De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Neuron, beantwoorden een al lang bestaande vraag over waar genetische risico's beginnen. Ze suggereren dat een kwetsbaarheid in het afweersysteem van de hersenen een belangrijke trigger voor de ziekte zou kunnen zijn.

In kaart brengen van de verdedigers van de hersenen

Grootschalige genetische studies hebben in de loop der jaren tientallen DNA-varianten in verband gebracht met een verhoogd risico op neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en multiple sclerose.

Maar er bleef een groot mysterie bestaan: meer dan 90 procent van deze varianten bevindt zich niet in de genen zelf, maar in omliggende DNA-regio's die niet coderen voor eiwitten, voorheen ten onrechte 'junk-DNA' genoemd. Deze regio's fungeren als complexe regulatoren die genen aan- of uitzetten.

Tot nu toe beschikten wetenschappers niet over een volledig overzicht van welke regulatoren welke genen controleren en in welke hersencellen zij werkzaam zijn. Daardoor konden ze de stap van genetische ontdekkingen naar nieuwe behandelmethoden niet maken.

Nieuwe technologie biedt antwoorden

De bloed-hersenbarrière is de eerste verdedigingslinie van de hersenen. Het is een cellulaire grens gevormd door bloedvatcellen, immuuncellen en andere ondersteunende cellen die de toegang tot de hersenen zorgvuldig controleren.

Maar deze belangrijke cellen zijn moeilijk te bestuderen, zelfs met de krachtigste genetische technieken. Om dit te verhelpen, ontwikkelde Gladstones team een technologie genaamd MultiVINE-seq, waarmee ze voorzichtig vasculaire en immuuncellen kunnen isoleren uit postmortaal menselijk hersenweefsel.

De technologie maakte het voor het eerst mogelijk om twee informatielagen tegelijkertijd in kaart te brengen: genactiviteit en chromatinetoegangspatronen (regulatorinstellingen) in elke cel. De wetenschappers bestudeerden 30 hersenmonsters van mensen met en zonder neurologische aandoeningen, waardoor ze gedetailleerd inzicht kregen in hoe genetische risicovarianten zich gedragen in verschillende typen hersencellen.

Samen met onderzoekers Ryan Corses en Katie Pollard combineerden hoofdauteurs Madigan Reid en Shreya Menon hun single-cell atlas met grootschalige genetische data over Alzheimer, beroertes en andere hersenziekten. Dit stelde hen in staat om te bepalen waar ziektegerelateerde varianten actief zijn – en veel daarvan bleken actief te zijn in vasculaire en immuuncellen, niet in neuronen.

"We wisten al dat deze genetische varianten het risico op ziekte verhoogden, maar we wisten niet waar of hoe ze werkten in de context van hersenbarrièrecellen", zegt Reid. "Ons onderzoek toont aan dat veel van hen specifiek functioneren in de bloedvaten en immuuncellen van de hersenen."

Verschillende ziekten - verschillende aandoeningen

Een van de meest opvallende bevindingen van het onderzoek is dat genetische risicofactoren het hersenbarrièresysteem op fundamenteel verschillende manieren beïnvloeden, afhankelijk van de ziekte.

"We waren verrast toen we zagen dat de genetische factoren die een beroerte en de ziekte van Alzheimer veroorzaken, zulke verschillende effecten hadden, ook al tasten beide ziekten de bloedvaten in de hersenen aan", zegt Reid. "Dit suggereert dat de mechanismen inderdaad anders zijn: structurele verzwakking van de bloedvaten bij een beroerte en verminderde immuunsignalering bij Alzheimer."

Bij een beroerte beïnvloeden genetische varianten voornamelijk genen die de structurele integriteit van bloedvaten controleren, waardoor deze mogelijk verzwakken. Bij Alzheimer stimuleren ze genen die de immuunactiviteit reguleren, wat suggereert dat verhoogde ontsteking, en niet zwakke bloedvaten, de belangrijkste factor is.

Van de varianten die met Alzheimer in verband worden gebracht, viel er één op: een veelvoorkomende variant in de buurt van het PTK2B-gen, die bij meer dan een derde van de bevolking voorkomt. Deze variant was het meest actief in T-cellen, een type immuuncel. De variant stimuleert de genexpressie, wat T-cellen kan stimuleren om de hersenen te activeren en binnen te dringen, wat leidt tot hyperactivatie van het immuunsysteem. Het team vond deze "overbelaste" T-cellen in de buurt van amyloïde plaques, de eiwitklonters die kenmerkend zijn voor Alzheimer.

"Wetenschappers debatteren nog steeds over de rol van T-cellen en andere componenten van het immuunsysteem bij de ziekte van Alzheimer", zegt Young. "Hier presenteren we genetisch bewijs bij mensen dat een veelvoorkomende risicofactor voor Alzheimer mogelijk via T-cellen werkt."

Interessant genoeg is PTK2B al een bekend doelwit voor medicijnen, en medicijnen die de activiteit ervan remmen, worden al klinisch getest voor kanker. De nieuwe studie opent de mogelijkheid om te onderzoeken of dergelijke medicijnen een andere toepassing kunnen krijgen voor de ziekte van Alzheimer.

Het belang van locatie

De resultaten van een onderzoek naar de ‘verdedigingscellen’ van de hersenen openen twee nieuwe mogelijkheden om de hersenen te beschermen.

Omdat deze cellen zich op een cruciaal punt tussen de hersenen en het lichaam bevinden, worden ze voortdurend blootgesteld aan leefstijl- en omgevingsfactoren die kunnen interageren met genetische aanleg en zo ziekten kunnen bevorderen. Hun locatie maakt ze ook een veelbelovend doelwit voor therapie, omdat medicijnen de afweer van de hersenen van buitenaf kunnen versterken zonder de complexe bloed-hersenbarrière te hoeven passeren.

"Dit werk brengt de vasculaire en immuuncellen in de hersenen op de voorgrond", zegt Young. "Gezien hun unieke positie en rol in de verbinding van de hersenen met het lichaam en de buitenwereld, kan ons werk leiden tot nieuwe, toegankelijkere medicijndoelen en preventiestrategieën die de hersenen van buitenaf beschermen."