Moleculaire mechanismen van de serotonine 5-HT1A-receptor onthuld: een stap richting nieuwe antidepressiva

Onderzoekers van de Icahn School of Medicine op Mount Sinai hebben een belangrijke stap gezet op weg naar de volgende generatie antidepressiva en antipsychotica door de moleculaire mechanismen van een van de belangrijkste receptoren in de hersenen, de 5-HT1A-serotonine-receptor, te ontrafelen.

In een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances beschreef het team de structurele kenmerken van de 5-HT1A-receptor en de interacties ervan met G-proteïne-signaaleiwitten die bepalen welke intracellulaire activeringsroutes de voorkeur krijgen bij binding aan verschillende geneesmiddelen. Deze receptor is verantwoordelijk voor het reguleren van stemming, emotie en cognitieve processen, en is ook een doelwit voor traditionele antidepressiva en nieuwe psychedelische therapieën.

"De 5-HT1A-receptor is als een bedieningspaneel dat reguleert hoe hersencellen reageren op serotonine, de belangrijkste neurotransmitter voor stemming", legt hoofdauteur Dr. Daniel Wacker uit. "Onze bevindingen laten precies zien hoe dit bedieningspaneel werkt: welke schakelaars het aanzet, hoe het signalen afstemt en waar de grenzen liggen. Dit zou ons kunnen helpen bij het ontwikkelen van medicijnen die gerichter zijn en minder bijwerkingen hebben."

Het unieke aan de studie is dat het team voor het eerst heeft aangetoond dat de receptor standaard bepaalde cellulaire signaalroutes activeert, ongeacht het medicijn. Tegelijkertijd kunnen verschillende medicijnen de activering van deze routes versterken of verzwakken. Zo vertoonde het antipsychoticum asenapine (Saphris) een selectief effect op een specifieke route vanwege de zwakke activiteit op de receptor.

Met behulp van geavanceerde technieken, waaronder hoge-resolutie cryo-elektronenmicroscopie, visualiseerden de wetenschappers hoe de receptor zich aan G-proteïnen bindt en hoe verschillende medicijnen dit proces beïnvloeden. Een van de meest verrassende ontdekkingen was de rol van fosfolipide, een vetmolecuul in het celmembraan dat als een "verborgen copiloot" de activiteit van de receptor aanstuurt. Het is de eerste keer dat een dergelijke rol is vastgesteld voor deze klasse receptoren.

Inzicht in de werking van 5-HT1A kan verklaren waarom traditionele antidepressiva pas na weken effect hebben. Dit nieuwe inzicht in de receptor opent de mogelijkheid om snellere, effectievere medicijnen te ontwikkelen die niet alleen nuttig kunnen zijn bij depressie, maar ook bij psychose en chronische pijn.

"We staan nog maar aan het begin van de reis, maar deze resultaten geven nu al een duidelijk inzicht in hoe we medicijnen van de volgende generatie kunnen ontwikkelen met een hoge specificiteit en minder bijwerkingen", concludeert Dr. Wacker.

In de toekomst wil het team de rol van fosfolipiden verder onderzoeken, hun bevindingen testen in complexere modellen en beginnen met het ontwikkelen van nieuwe medicijnen op basis van deze moleculaire gegevens, waaronder veelbelovende kandidaten uit de psychedelische groep.