In een proef vertraagt het medicijn LM11A-31 de progressie van de ziekte van Alzheimer

In een recent onderzoek gepubliceerd in Nature Medicine voerden onderzoekers een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2a-studie uit om de veiligheid en effectiviteit van LM11A-31 te onderzoeken bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD) door modulatie van de p75-neurotrofinereceptor (p75NTR).

Laat optredende AD is de meest voorkomende vorm van dementie, gekenmerkt door synaptisch falen, degeneratie en verlies van zenuwcellen. Hoewel de twee belangrijkste medicijnen voor de behandeling van AD zich richten op de accumulatie van abnormaal amyloid-β of tau-eiwit, pakken ze slechts een deel van de pathofysiologie aan. Een andere benadering is om receptoren en signaleringsnetwerken aan te pakken die fundamentele biologische paden beïnvloeden. Preklinische studies tonen aan dat modulatie van p75NTR met het nieuwe kleine molecuul LM11A-31 het synaptische verlies veroorzaakt door amyloïde en pathologisch tau vermindert.

Beschrijving van de studie

In deze gerandomiseerde klinische studie onderzochten onderzoekers of LM11A-31 de progressie van de ziekte van Alzheimer kon vertragen door p75NTR bij mensen te moduleren.

Deelnemers aan de studie kregen orale capsules van LM11A-31 in doses van 200 mg en 400 mg of placebo in een verhouding van 1:1:1 aan 242 patiënten met milde tot matige astma gedurende 26 weken. Deelnemers hadden biologisch bevestigde ziekte van Alzheimer (cerebrospinale vloeistof amyloïde β proteïne 42 (Aβ42) niveau lager dan 550 ng/L of Aβ42:β40 ratio lager dan 0,89), gediagnosticeerd volgens McKhann criteria, met Mini Psychiatric SE (MMSE) scores van 18 tot 26, Geriatric Depression Scale (GDS) scores lager dan 5,0, modified Hacinski Ischemic Scale (HIS) scores ≤ 4,0, formeel onderwijs ≥ 8 jaar en eerdere cognitieve achteruitgang ≥ 6 maanden.

In aanmerking komende deelnemers hadden acetylcholinesterase-remmers (AChEIs) of partiële NMDA-receptorantagonisten gebruikt ≥ 3 maanden voor deelname aan het onderzoek. Ze gebruikten geen illegale drugs zoals antipsychotica, benzodiazepinen, anti-epileptica, kalmeringsmiddelen, centraal actieve antihypertensiva, nootropica (behalve ginkgo biloba) of pijnstillers die opioïden bevatten.

De primaire uitkomst van het onderzoek was de veiligheid en verdraagzaamheid van het medicijn, zoals beoordeeld door de Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), vitale functies, bloeddruk en hematologische parameters. Structurele magnetische resonantiebeeldvorming (sMRI), fluorodeoxyglucose positronemissietomografie (FDG-PET) en cerebrospinale vloeistof (CSF) biomarkers werden gebruikt om secundaire cognitieve uitkomsten te beoordelen. AD-indicatoren omvatten tau gefosforyleerd op Thr181, totaal tau-eiwit, Aβ40, Aβ42 en AChE-activiteit. Het team gebruikte een geïndividualiseerde neuropsychologische test om secundaire cognitieve uitkomsten te beoordelen bij aanvang, week 12 en 26.

Onderzoeksresultaten

De studie wees uit dat LM11A-31 veilig en goed verdragen werd, zonder significante veiligheidsproblemen. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, diarree, eosinofilie en nasofaryngitis, waarbij gastro-intestinale problemen en eosinofilie de belangrijkste redenen waren voor het staken van het medicijn. Er waren meer stakingen in de 400 mg-groep vergeleken met de 200 mg- en placebogroepen. MRI onthulde geen zorgen over de veiligheid van het medicijn, inclusief amyloïde-gerelateerde afwijkingen. Er waren geen significante verschillen in cognitieve scores of amyloïde-afwijkingen tussen de twee behandelingsgroepen.

A. Twee-factor gemengde modellen analyses van covariantie onderzochten interacties tussen behandeling (medicijn of placebo) en tijd (voor of na behandeling). Een eenrichtings-t-contrast die de interactiehypothese (medicijn vertraagt progressie vergeleken met placebo) onderzocht, toonde aan dat behandeling met LM11A-31 longitudinale degeneratie (linkerpanelen) en glucosehypometabolisme (rechterpanelen) vertraagde in de met het medicijn behandelde groep (cMRI, n = 127; PET, n = 121), vergeleken met de placebogroep (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxels die deze interactie vertonen, worden weergegeven bij de ongecorrigeerde drempelwaarde P b. Totaal aantal voxels in vooraf gedefinieerde kwetsbare AD-hersengebieden (totale oppervlakte van cirkeldiagrammen) die ofwel hypothese-consistente interactie (magenta kleur) ofwel hypothese-inconsistente interactie (gele kleur) vertonen in elk van de beeldvormende modaliteiten (cMRI, linkerpaneel; FDG PET, rechterpaneel) bij steeds liberalere, niet-aangepaste P-drempels

LM11A-31 verminderde effectief de toename van Aβ42 en Aβ40 in CSF vergeleken met de placebogroep. Het medicijn vertoonde ook een afname van de gemiddelde jaarlijkse procentuele verandering in de presynaptische eiwitbiomarker SNAP25 en een afname van de postsynaptische biomarker NG, wat wijst op een vertraging in het verlies van presynaptische en postsynaptische verbindingen. LM11A-31 verminderde ook de YKL40-groei, wat resulteerde in lagere MMSE-scores en hogere ADAS-Cog-13-scores. Het medicijn verminderde ook het verlies van grijze stof in de frontale kwab en de posterieure pariëtale cortex en verminderde het glucosemetabolisme in gebieden zoals de entorhinale cortex, temporale cortex, hippocampus, insulaire cortex en prefrontale cortex.

Conclusie

De studie concludeerde dat modulatie van p75NTR door LM11A-31 geschikt is voor grotere klinische onderzoeken. LM11A-31 voldeed aan het primaire veiligheidscriterium en werd goed verdragen door patiënten met milde tot ernstige vormen van astma. De resultaten duiden op de noodzaak van verder onderzoek met langere behandelingsduur om de haalbaarheid te evalueren van het gebruik van kleine moleculen om p75NTR te reguleren als ziektemodificerende therapie bij AD. Uit de studie bleek dat LM11A-31 verschillende biomarkers aanzienlijk beïnvloedde, waaronder Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG en YKL40, wat wijst op een verzwakking van de pathologische ontwikkeling. Toekomstige studies kunnen aanvullende indicatoren voor de gezondheid van de gliacellen evalueren.