Er is een doelwit gevonden dat toxische eiwitten bij de ziekte van Parkinson neutraliseert
Laatst beoordeeld: 14.06.2024
Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
Onderzoekers van UAB (Autonome Universiteit van Barcelona) hebben een plaats geïdentificeerd in vroege aggregaten van het alfa-synucleïne-eiwit die doelgericht kunnen worden gebruikt om te voorkomen dat het giftige amyloïde fibrillen wordt die zich ophopen in de hersenen van mensen die lijden aan de ziekte van Parkinson
stijl>.De ontdekking werd onlangs gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society in een onderzoek dat het begrip van de structurele eigenschappen van deze initiële aggregaten, of oligomeren, verdiept en opent de deur naar de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën om deze te inactiveren.
Het onderzoek werd uitgevoerd door wetenschappers Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols en Irantzu Palhares van het Instituut voor Biotechnologie en Biogeneeskunde (IBB) en het Departement Biochemie en Moleculaire Biologie.
Alfa-synucleïne-aggregatie is een karakteristiek kenmerk van de ziekte van Parkinson en andere synucleinopathieën. Dit is een dynamisch proces waarbij het eiwit zichzelf assembleert om oligomeren te vormen die zich uiteindelijk ontwikkelen tot toxische amyloïde fibrillen die zich ophopen in de hersenen van de patiënt.
Alfa-synucleïne-oligomeren spelen een sleutelrol bij de ontwikkeling en progressie van ziekten en zijn daarom veelbelovende therapeutische en diagnostische doelen, vooral in de vroege stadia van de ziekte. Hun voorbijgaande en zeer dynamische aard beperkt echter de studie van hun structuur en maakt het moeilijk om therapieën te ontwikkelen die erop gericht zijn deze te blokkeren.
In een eerder onderzoek ontdekten wetenschappers dat een klein molecuul, het bacteriële peptide PSMα3, de aggregatie van alfa-synucleïne remt door zich te binden aan oligomeren, de fibriltransitie te blokkeren en neurotoxiciteit te remmen. In deze studie bepaalden ze waar, hoe en wanneer deze binding plaatsvindt in oligomeren, waardoor een sleutelregio werd geïdentificeerd voor het structurele conversieproces dat verband houdt met de pathogenese van de ziekte van Parkinson.
"We hebben een sequentiestructuur geïdentificeerd die nodig is om oligomeren in fibrillen om te zetten, waardoor een nieuw veld wordt geopend voor de ontwikkeling van moleculen die zich richten op oligomeren. Met behulp van dit gebied kunnen we nieuwe moleculen ontwikkelen die de eigenschappen van PSMα3 met veel nauwkeurigheid nabootsen. Grotere affiniteit en potentie "legt Ventura uit, directeur van de Protein Folding and Conformational Diseases Research Group bij IBB en coördinator van de studie.
Door structurele, biofysische en biochemische analyses te combineren, ontdekten de onderzoekers dat PSMα3 werkt door te binden aan het ene uiteinde van alfa-synucleïne (N-terminus), dat het proces reguleert van het omzetten van oligomeren in fibrillen. Wanneer het peptide gebonden is, bedekt het twee kleine aangrenzende gebieden van het eiwit, P1 en P2, waarvan is aangetoond dat ze cruciaal zijn voor deze pathologische transitie.
"Deze regio is een ideaal therapeutisch doelwit omdat het alleen door peptiden in oligomeren wordt herkend; hierdoor kunnen we aggregaten targeten zonder de functionele monomere vorm van alfa-synucleïne te beïnvloeden, die essentieel is voor de normale hersenfunctie", zegt Ventura.
p>De studie heeft ook implicaties voor het bevorderen van ons begrip van de moleculaire mechanismen van de erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson. Deze vorm, die meestal op jongere leeftijd voorkomt, wordt vaak geassocieerd met mutaties in het P2-gebied van alfa-synucleïne, zoals de G51D-mutatie, die een van de meest agressieve vormen van de ziekte veroorzaakt.
Onderzoekers hebben aangetoond dat de G51D-mutatie in het geïdentificeerde kritische gebied conformationele fluctuaties veroorzaakt die de transformatie van oligomeren in fibrillen vertragen. Deze vertraging resulteert in de accumulatie van giftige, langlevende oligomeren, die ineffectief worden verwerkt door moleculaire chaperonnes die proberen ze op te splitsen.
"Onze ontdekking zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van specifieke peptiden die zich kunnen richten op deze gemuteerde vormen van alfa-synucleïne, en daarmee tot een gepersonaliseerde therapiebenadering voor mensen die lijden aan een erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson. We werken al aan de ontwikkeling deze moleculen", zegt Ventura.