Doelwit gevonden om giftige eiwitten bij de ziekte van Parkinson te neutraliseren

Onderzoekers van de UAB (Autonome Universiteit van Barcelona) hebben een plek in vroege aggregaten van het eiwit alfa-synucleïne geïdentificeerd die kan worden aangepakt om te voorkomen dat het eiwit verandert in giftige amyloïde fibrillen, die zich ophopen in de hersenen van mensen met de ziekte van Parkinson.

De ontdekking werd onlangs gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society in een studie die het begrip van de structurele eigenschappen van deze initiële aggregaten, of oligomeren, verdiept en de deur opent naar de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën om ze te inactiveren.

Het onderzoek werd uitgevoerd door de wetenschappers Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols en Irantzu Palhares van het Instituut voor Biotechnologie en Biogeneeskunde (IBB) en de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie.

Aggregatie van alfa-synucleïne is een kenmerk van de ziekte van Parkinson en andere synucleïnopathieën. Het is een dynamisch proces waarbij het eiwit zichzelf assembleert tot oligomeren die zich uiteindelijk ontwikkelen tot toxische amyloïde fibrillen die zich ophopen in de hersenen van de patiënt.

Alfa-synucleïne-oligomeren spelen een sleutelrol in de ontwikkeling en progressie van de ziekte en zijn daarom veelbelovende therapeutische en diagnostische doelwitten, vooral in de vroege stadia van de ziekte. Hun voorbijgaande en zeer dynamische aard beperkt echter het onderzoek naar hun structuur en bemoeilijkt de ontwikkeling van therapieën die gericht zijn op het blokkeren ervan.

In een eerdere studie ontdekten de onderzoekers dat een klein molecuul, het bacteriële peptide PSMα3, de aggregatie van alfa-synucleïne remt door zich te binden aan oligomeren, waardoor fibrillatie wordt geblokkeerd en neurotoxiciteit wordt onderdrukt. In deze studie bepaalden ze waar, hoe en wanneer deze binding plaatsvindt in oligomeren, waarmee ze een belangrijke regio identificeerden voor het structurele conversieproces dat geassocieerd wordt met de pathogenese van de ziekte van Parkinson.

"We hebben een structurele sequentie geïdentificeerd die nodig is om oligomeren om te zetten in fibrillen, wat een nieuw onderzoeksgebied opent voor de ontwikkeling van moleculen die zich richten op oligomeren. Met behulp van dit onderzoeksgebied kunnen we nieuwe moleculen ontwerpen die de eigenschappen van PSMα3 met veel grotere affiniteit en potentie nabootsen", legt Ventura uit, directeur van de Protein Folding and Conformational Diseases Research Group bij IBB en coördinator van de studie.

Door structurele, biofysische en biochemische analyses te combineren, ontdekten de onderzoekers dat PSMα3 werkt door zich te binden aan één uiteinde van alfa-synucleïne (de N-terminus), wat het proces van de omzetting van oligomeren in fibrillen reguleert. Wanneer gebonden, bedekt het peptide twee kleine aangrenzende gebieden van het eiwit, P1 en P2, die cruciaal zijn gebleken voor deze pathologische transitie.

"Dit gebied is een ideaal therapeutisch doelwit omdat het alleen door peptiden wordt herkend wanneer deze deel uitmaken van oligomeren. Zo kunnen we de aggregaten aanpakken zonder de functionele monomere vorm van alfa-synucleïne te beïnvloeden, die essentieel is voor een normale hersenfunctie", aldus Ventura.

Het onderzoek heeft ook implicaties voor een beter begrip van de moleculaire mechanismen van de erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson. Deze vorm, die doorgaans op jongere leeftijd optreedt, wordt vaak geassocieerd met mutaties in de P2-regio van alfa-synucleïne, zoals de G51D-mutatie, die een van de meest agressieve vormen van de ziekte veroorzaakt.

De onderzoekers toonden aan dat de G51D-mutatie in de geïdentificeerde kritieke regio conformationele fluctuaties veroorzaakt die de omzetting van oligomeren in fibrillen vertragen. Deze vertraging leidt tot de ophoping van giftige, langlevende oligomeren die inefficiënt worden verwerkt door moleculaire chaperonnes die proberen ze af te breken.

"Onze ontdekking zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van specifieke peptiden die zich kunnen richten op deze gemuteerde vormen van alfa-synucleïne, en daarmee tot een gepersonaliseerde therapieaanpak voor mensen die lijden aan de erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson. We zijn al bezig met de ontwikkeling van deze moleculen", aldus Ventura.