Hemoglobine fungeert als een natuurlijke antioxidante verdediging voor de hersenen

Een artikel van een internationaal team van neurowetenschappers is gepubliceerd in Signal Transduction and Targeted Therapy, waarin de rol van hemoglobine (Hb) in de hersenen radicaal wordt uitgebreid. Naast zijn klassieke functie van zuurstoftransport gedraagt hemoglobine in astrocyten en dopamine-neuronen zich als een pseudoperoxidase – een enzymachtige "dover" van waterstofperoxide (H₂O₂), een van de belangrijkste oorzaken van oxidatieve stress. De onderzoekers toonden aan dat het versterken van deze latente activiteit met het KDS12025-molecuul de H₂O₂-niveaus drastisch verlaagt, de reactiviteit van astrocyten verzwakt en neurodegeneratie remt in modellen van Alzheimer, Parkinson en ALS, evenals bij veroudering en zelfs reumatoïde artritis. Dit wijst op een nieuw doelwit voor medicijnen: het versterken van de antioxidante "zelfredzaamheid" van de hersenen zonder het zuurstoftransport te verstoren. Het artikel werd gepubliceerd op 22 augustus 2025.

Achtergrond van de studie

Hemoglobine wordt traditioneel beschouwd als een "zuurstofdrager" in rode bloedcellen, maar de laatste jaren is het ook aangetroffen in hersencellen – met name in astrocyten en dopaminerge neuronen. Tegen deze achtergrond krijgt oxidatieve stress een bijzondere betekenis: waterstofperoxide (H₂O₂) speelt een dubbele rol: als universele signaal "tweede boodschapper" en, in overmaat, als een toxische factor die eiwitten, nucleïnezuren en mitochondriën aantast. Overtollig H₂O₂ en de bijbehorende reactieve zuurstofsoorten spelen een rol bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parkinson, ALS), evenals bij leeftijdsgebonden disfunctie en een aantal ontstekingsaandoeningen buiten het centrale zenuwstelsel. Vandaar de logica van het zoeken naar "punt"-benaderingen voor redoxregulatie die de fysiologische signalering van H₂O₂ niet verstoren.

Reactieve astrocyten spelen een belangrijke rol in de hersenen en vormen een bron van overtollig H₂O₂ (onder meer via de monoamineoxidase B-route) bij ziekte en veroudering. Een dergelijke dysregulatie van astrocyten wakkert astrocytose, neuro-inflammatie en neuronale dood aan, waardoor een vicieuze cirkel in stand wordt gehouden. "Brede" antioxidanten zijn echter vaak ineffectief of niet-selectief: ze kunnen zich gedragen als pro-oxidanten en onstabiele klinische resultaten opleveren. Daarom zijn oplossingen nodig die zich richten op specifieke cellen en subcellulaire compartimenten om pathologisch overtollig H₂O₂ te dempen en tegelijkertijd de fysiologische redoxsignalering te behouden.

Tegen deze achtergrond ontstaat er interesse in de ongewone rol van hemoglobine zelf in de hersenen. Enerzijds verhogen de afbraak en de afgifte van ijzer/heem oxidatieve stress; anderzijds is er steeds meer bewijs dat Hb pseudoperoxidaseactiviteit heeft, d.w.z. in staat is om H₂O₂ af te breken en daarmee schade te beperken. De effectiviteit van dit "zelfbeschermende" mechanisme in neuronale en gliale cellen is echter normaal gesproken laag en de moleculaire details zijn lange tijd onduidelijk gebleven, wat het therapeutische gebruik van deze route heeft beperkt.

Het idee achter het huidige onderzoek is niet om de hersenen te "overspoelen" met externe antioxidanten, maar om de endogene antioxidant-micromachine te versterken: de pseudoperoxidasefunctie van hemoglobine te versterken, precies daar waar het nodig is: in astrocyten en kwetsbare neuronen. Een dergelijke farmacologische afstemming maakt het theoretisch mogelijk om de overmaat aan H₂O₂ te verminderen, de reactiviteit van astrocyten te elimineren en de vicieuze cirkel van neurodegeneratie te doorbreken zonder de belangrijkste functie van Hb (gastransport) te verstoren.

Belangrijkste bevindingen

De auteurs vonden hemoglobine niet alleen in het cytoplasma, maar ook in de mitochondriën en kernen van astrocyten in de hippocampus en de substantie nigra, evenals in dopamineneuronen. Normaal gesproken is deze Hb in staat H₂O₂ af te breken en schade door peroxide te beperken. Maar tijdens neurodegeneratie en veroudering schakelt een teveel aan H₂O₂ de astrocytaire Hb uit, waardoor de vicieuze cirkel van oxidatieve stress gesloten wordt. Het team synthetiseerde een klein molecuul, KDS12025, dat de BBB passeert, wat de pseudoperoxidaseactiviteit van Hb met ongeveer een factor 100 verhoogt en daarmee het proces omkeert: H₂O₂ daalt, astrocytose neemt af, de Hb-spiegel normaliseert en neuronen krijgen een kans om te overleven - terwijl de zuurstofoverdracht door hemoglobine niet wordt beïnvloed.

Hoe het werkt op chemisch en cellulair niveau

De eerste aanwijzing kwam uit H₂O₂-afbraaktests: een reeks derivaten met een elektronendonerende aminogroep versterkte de activiteit van een peroxidase-achtige reactie waarbij Hb, H₂O₂ en een "booster"-molecuul een stabiel complex vormen. Genetische "silencing" van Hb deed het volledige effect van KDS12025 teniet in zowel kweek- als diermodellen – direct bewijs dat Hb het doelwit is. Ook opmerkelijk is de bevinding over "lokalisatie": Hb-verrijking in de nucleoli van astrocyten kan de kern beschermen tegen oxidatieve schade – een andere potentiële antioxidante verdedigingslaag voor de hersenen.

Wat de ziektemodellen lieten zien

Het werk combineert biochemie, celexperimenten en in-vivo-benaderingen in verschillende pathologieën waarbij H₂O₂ en reactieve zuurstofsoorten een hoofdrol spelen. In diermodellen observeerden de auteurs:

• Neurodegeneratie (AD/PD): verlaagde H₂O₂ in astrocyten, verzwakte astrocytose en behoud van neuronen tegen de achtergrond van activering van Hb-pseudoperoxidase KDS12025.
• ALS en veroudering: verbeterde motoriek en zelfs langere overleving in ernstige ALS-modellen; gunstige effecten op veroudering van de hersenen.
• Buiten het centrale zenuwstelsel: tekenen van effectiviteit bij reumatoïde artritis, wat de gemeenschappelijke kenmerken van het oxidatieve stressmechanisme in verschillende weefsels benadrukt.
  Kernpunt: het effect wordt bereikt zonder de gastransportfunctie van Hb te verstoren - een kwetsbare plek voor elk "spel" met hemoglobine.

Waarom de aanpak veelbelovend lijkt

Conventionele antioxidanten missen vaak hun doel: ze werken te aspecifiek, of ze geven in de kliniek onstabiele resultaten. Hier is de strategie anders: niet om overal en in één keer vrije radicalen te vangen, maar om de antioxidant-micromachine van de cel zelf op de juiste plaats (astrocyte) en in de juiste context (overtollig H₂O₂) aan te passen, en wel zodanig dat de normale signaalrollen van peroxide niet worden beïnvloed. Dit is een zeer precieze interventie in de redoxhomeostase, en geen "totale reiniging", dus het is potentieel compatibel met de fysiologie.

Waar u op moet letten

• BBB-permeabiliteit: KDS12025 is ontworpen om de hersenen te bereiken en te werken waar voornamelijk overtollig waterstofperoxide wordt geproduceerd - in reactieve astrocyten (onder andere via de MAO-B-route).
• Structureel motief: De werkzaamheid is gerelateerd aan de elektronendonerende aminogroep die de Hb-H₂O₂-KDS12025-interactie stabiliseert.
• Bewijs van specificiteit: het uitschakelen van Hb neutraliseert het effect van het molecuul. Dit is een sterk argument voor de precisie van het doelwit.
• Brede toepassing: van AD/PD/ALS tot veroudering en ontstekingsziekten - waarbij H₂O₂-dysregulatie als een “rode draad” loopt.

Beperkingen en wat nu?

We hebben een preklinisch verhaal voor ons: ja, het scala aan modellen is indrukwekkend, maar vóór menselijke proeven moeten we nog steeds toxicologie, farmacokinetiek, langetermijnveiligheidstests en, belangrijker nog, inzicht krijgen in wie en in welk stadium van de ziekte de versterking van de pseudoperoxidasefunctie van Hb het maximale klinische voordeel oplevert. Bovendien is oxidatieve stress slechts één laag in de pathogenese van neurodegeneratie; het is waarschijnlijk logisch om KDS12025 in combinaties te overwegen (bijvoorbeeld met anti-amyloïde/anti-synucleïne of anti-MAO-B-benaderingen). Ten slotte is het vertalen van het "100x in vitro"-effect naar duurzaam klinisch voordeel een aparte taak van dosering, toediening en responsbiomarkers (waaronder MR-spectroscopie, redoxmetabolieten, enz.).

Wat kan dit op de lange termijn veranderen?

Als het concept bij mensen wordt bevestigd, zal er een nieuwe klasse redoxmodulatoren ontstaan die niet alle radicale chemie "onderdrukken", maar de beschermende rol van H₂O₂ in de juiste cellen subtiel versterken. Dit zou de behandelmogelijkheden voor de ziekte van Alzheimer en Parkinson kunnen uitbreiden, de progressie van ALS kunnen vertragen en ook mogelijkheden bieden voor leeftijdsgebonden en ontstekingsgerelateerde aandoeningen, waar de rol van H₂O₂ al lang wordt besproken. In wezen hebben de auteurs een nieuw doelwit en een nieuw principe voorgesteld: een bekend eiwit "leren" om net iets anders te werken - ten gunste van neuronen.

Bron: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina et al. Hemoglobine als pseudoperoxidase en doelwit voor geneesmiddelen voor oxidatieve stressgerelateerde ziekten. Signaaltransductie en gerichte therapie (Nature Portfolio), gepubliceerd op 22 augustus 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w