Het eerste menselijke mini-hersenen met een functionele bloed-hersenbarrière is gemaakt

Nieuw onderzoek door een team onder leiding van experts bij Cincinnati Children's heeft geleid tot de creatie van 's werelds eerste menselijke minibrein met een volledig functionele bloed-hersenbarrière (BBB).

Deze belangrijke doorbraak, gepubliceerd in het tijdschrift Cell Stem Cell, belooft het begrip te versnellen en behandelingen te verbeteren voor een breed scala aan hersenziekten, waaronder beroertes, cerebrovasculaire aandoeningen, hersentumoren, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Huntington, de ziekte van Parkinson en andere neurodegeneratieve aandoeningen.

"Het ontbreken van een authentiek model voor de bloed-hersenbarrière (BHB) bij mensen vormt een groot obstakel bij het bestuderen van neurologische aandoeningen", aldus hoofdonderzoeker Dr. Ziyuan Guo.

Onze doorbraak behelst de generatie van menselijke BBB-organoïden uit menselijke pluripotente stamcellen, die de neurovasculaire ontwikkeling van mensen nabootsen om een nauwkeurige weergave te creëren van de barrière in groeiend, functionerend hersenweefsel. Dit is een belangrijke vooruitgang, omdat de diermodellen die we momenteel gebruiken de ontwikkeling van de menselijke hersenen en de functionaliteit van de BBB niet nauwkeurig weerspiegelen.

Wat is de bloed-hersenbarrière?

In tegenstelling tot de rest van ons lichaam, hebben de bloedvaten in de hersenen een extra laag van dicht opeengepakte cellen. Hierdoor wordt de grootte van de moleculen die vanuit de bloedbaan in het centrale zenuwstelsel (CZS) terecht kunnen komen, sterk beperkt.

Een goed functionerende barrière houdt de hersenen gezond door te voorkomen dat schadelijke stoffen binnendringen en tegelijkertijd essentiële voedingsstoffen de hersenen te laten bereiken. Deze barrière verhindert echter ook dat veel potentieel nuttige medicijnen de hersenen bereiken. Bovendien worden verschillende neurologische aandoeningen veroorzaakt of verergerd wanneer de BBB zich niet goed vormt of begint af te breken.

Grote verschillen tussen de hersenen van mensen en dieren zorgen ervoor dat veel veelbelovende nieuwe medicijnen die met behulp van diermodellen zijn ontwikkeld, later niet aan de verwachtingen voldoen wanneer ze op mensen worden getest.

"Nu hebben we, door middel van stamcelbio-engineering, een innovatief platform ontwikkeld op basis van menselijke stamcellen waarmee we de complexe mechanismen kunnen bestuderen die de BBB-functie en -disfunctie bepalen. Dit biedt ongekende mogelijkheden voor medicijnontwikkeling en therapeutische interventies", aldus Guo.

Een langdurig probleem overwinnen

Onderzoeksteams over de hele wereld racen om hersenorganoïden te ontwikkelen – minuscule, groeiende 3D-structuren die de vroege stadia van hersenvorming nabootsen. In tegenstelling tot cellen die in een plat laboratoriumschaaltje worden gekweekt, zijn organoïdecellen met elkaar verbonden. Ze organiseren zichzelf tot bolvormige vormen en 'praten' met elkaar, net zoals menselijke cellen dat doen tijdens de embryonale ontwikkeling.

Cincinnati Children's loopt voorop in de ontwikkeling van andere soorten organoïden, waaronder 's werelds eerste functionele darm-, maag- en slokdarmorganoïden. Maar tot nu toe was geen enkel onderzoekscentrum erin geslaagd een hersenorganoïde te creëren die de speciale barrièrelaag bevat die zich in de bloedvaten van de menselijke hersenen bevindt.

We noemen ze nieuwe modellen "BBB-assembloids"

Het onderzoeksteam noemde hun nieuwe model "BBB-assembloids". Hun naam verwijst naar de prestatie die deze doorbraak mogelijk maakte. Deze assembloids combineren twee verschillende soorten organoïden: hersenorganoïden, die menselijk hersenweefsel nabootsen, en bloedvatorganoïden, die vaatstructuren nabootsen.

Het samenvoegingsproces begon met hersenorganoïden met een diameter van 3-4 millimeter en bloedvatorganoïden met een diameter van ongeveer 1 millimeter. In de loop van ongeveer een maand smolten deze afzonderlijke structuren samen tot één bol met een diameter van iets meer dan 4 millimeter (ongeveer 3 mm, oftewel de grootte van een sesamzaadje).

Beschrijving afbeelding: Het proces waarbij twee soorten organoïden worden samengevoegd om een menselijke hersenorganoïde te creëren die de bloed-hersenbarrière omvat. Bron: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Deze geïntegreerde organoïden bootsen veel van de complexe neurovasculaire interacties na die in de menselijke hersenen voorkomen, maar het zijn geen complete modellen van de hersenen. Zo bevat het weefsel geen immuuncellen en heeft het geen verbindingen met de rest van het zenuwstelsel van het lichaam.

Onderzoeksteams van het Cincinnati Children's Institute hebben ook vooruitgang geboekt met het fuseren en in lagen aanbrengen van organoïden van verschillende celtypen om complexere 'organoïden van de volgende generatie' te creëren. Deze vooruitgang heeft bijgedragen aan nieuw onderzoek naar het creëren van hersenorganoïden.

Belangrijk is dat BBB-assemblages kunnen worden gekweekt met behulp van neurotypische menselijke stamcellen of stamcellen van mensen met bepaalde hersenziekten. Zo kunnen genvarianten en andere aandoeningen worden weerspiegeld die kunnen leiden tot een verstoorde bloed-hersenbarrièrefunctie.

Eerste bewijs van concept

Om het potentiële nut van de nieuwe assembloids aan te tonen, gebruikte het onderzoeksteam een lijn van van patiënten afkomstige stamcellen om assembloids te creëren die nauwkeurig de belangrijkste kenmerken van een zeldzame hersenaandoening genaamd cerebrale caverneuze malformatie nabootsten.

Deze genetische aandoening, die wordt gekenmerkt door een verstoring van de bloed-hersenbarrière, resulteert in clusters van abnormale bloedvaten in de hersenen die vaak op frambozen lijken. De aandoening verhoogt het risico op een beroerte aanzienlijk.

"Ons model geeft een nauwkeurige weergave van het ziektefenotype en biedt nieuwe inzichten in de moleculaire en cellulaire pathologie van cerebrovasculaire ziekten", aldus Guo.

Mogelijke toepassingen

De co-auteurs zien een verscheidenheid aan potentiële toepassingen voor BBB-assemblages:

• Gepersonaliseerde geneesmiddelenscreening: van patiënten afkomstige BBB-assemblages kunnen dienen als avatars om de therapie af te stemmen op de unieke genetische en moleculaire profielen van patiënten.
• Ziektemodellering: Voor een aantal neurovasculaire aandoeningen, waaronder zeldzame en genetisch complexe aandoeningen, ontbreken goede modelsystemen voor onderzoek. Succes bij het creëren van BBB-assemblages zou de ontwikkeling van modellen van menselijk hersenweefsel voor een breder scala aan aandoeningen kunnen versnellen.
• Ontdekking van geneesmiddelen met een hoge doorvoersnelheid: opschaling van de productie van assembloids kan een nauwkeurigere en snellere analyse mogelijk maken van de vraag of potentiële geneesmiddelen voor de hersenen effectief de BBB kunnen passeren.
• Testen op milieutoxines: BBB-samenstellingen zijn vaak gebaseerd op diermodellen en kunnen helpen bij het beoordelen van de toxische effecten van milieuverontreinigende stoffen, farmaceutische producten en andere chemische verbindingen.
• Ontwikkeling van immunotherapie: door de rol van de BBB bij neuroinflammatoire en neurodegeneratieve ziekten te onderzoeken, kunnen nieuwe assemblages de toediening van immuuntherapieën aan de hersenen ondersteunen.
• Bio-engineering en biomaterialenonderzoek: biomedische ingenieurs en materiaalkundigen kunnen profiteren van de beschikbaarheid van een laboratorium-BBB-model om nieuwe biomaterialen, medicijnafgiftemiddelen en weefselengineeringstrategieën te testen.

"Al met al vertegenwoordigen BBB-assemblages een revolutionaire technologie met verstrekkende gevolgen voor de neurowetenschap, medicijnontwikkeling en gepersonaliseerde geneeskunde", aldus Guo.