Immuun T-cellen vinden bondgenoten in astrocyten: nieuwe doelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson

Voor het eerst hebben wetenschappers een uitgebreide ruimtelijke analyse uitgevoerd van immuun- en gliacellen in de substantia nigra van hersenen van mensen die zijn overleden aan de ziekte van Parkinson (PD). Ze ontdekten een nauwe associatie tussen klonaal geëxpandeerde CD8⁺ T-cellen en pro-inflammatoire astrocyten met hoge niveaus van de CD44-marker. Het werk van het team van Columbia University werd op 4 augustus 2025 gepubliceerd in Nature Communications.

Waarom is dit belangrijk?

Bij de ziekte van Parkinson hopen pathologische aggregaten van α-synocleïne zich op in de substantia nigra en sterven dopaminerge neuronen af. De rol van immuunreacties en gliacellen in de progressie van de ziekte wordt steeds meer besproken, maar tot nu toe was er geen duidelijk idee waar en welke cellen precies betrokken zijn bij deze ontstekingsreactie.

Hoe werd het onderzoek uitgevoerd?

• snRNA-seq (single-molecule nuclear sequencing) leverde genexpressieprofielen op in duizenden afzonderlijke celkernen van de substantia nigra.
• Met ruimtelijke transcriptomics konden we deze profielen over de positie van cellen in het weefsel zelf heen leggen, waardoor de architectuur van de hersenen behouden bleef.
• Met behulp van TCR-seq (T-celreceptorsequentiebepaling) werden T-lymfocytklonen en hun antigeenspecificiteit geïdentificeerd.

Belangrijkste bevindingen

1. Klonale expansie van CD8⁺ T-cellen. In foci van neurodegeneratie vertonen T-lymfocyten een beperkte TCR-diversiteit, wat wijst op hun specifieke respons - ze zijn waarschijnlijk gericht tegen α-synocleïnepeptiden.
2. Ruimtelijke co-lokalisatie met CD44⁺-astrocyten. In dezelfde gebieden waar T-cellen zich ophoopten, nam het aantal astrocyten met een hoge expressie van de CD44-receptor vele malen toe. Deze gliacellen staan bekend als "A1-astrocyten" met een pro-inflammatoir profiel.
3. Functionele validatie van CD44. In gekweekte humane astrocyten resulteerde CRISPR/Cas9-knockdown van CD44 in verlaagde niveaus van pro-inflammatoire cytokines en reactieve markers, wat een rol van CD44 bij neuro-inflammatie ondersteunt.

Therapeutische perspectieven

• CD44 als doelwit: CD44-blokkers of antilichamen kunnen de pro-inflammatoire reactie van astrocyten verzwakken en daarmee de ‘vicieuze cirkel’ tussen T-celinfiltratie en gliale ontsteking doorbreken.
• Immunotherapeutische benaderingen: Inzicht in specifieke T-celklonen kan de mogelijkheid bieden om vaccins of celgebaseerde therapieën te ontwikkelen die gericht zijn op het opnieuw programmeren van de immuunreactie in de hersenen.

Conclusie

Deze studie opent een nieuwe weg voor de behandeling van de ziekte van Parkinson door aan te tonen dat het adaptieve immuunsysteem en reactieve glia niet geïsoleerd opereren, maar pathogene "eenheden" vormen direct op de plaats van neuronale dood. Gerichte interventie in deze interacties belooft de progressie van neurodegeneratie te vertragen en de symptomen van de ziekte te verlichten.