Misvormde eiwitten in verband met Alzheimer en dementie blijken groter te zijn dan eerder werd gedacht

Decennialang heeft het Alzheimeronderzoek zich gericht op de strijd tussen amyloïde A-bèta en tau, die beide neuronen kunnen doden en de hersenfunctie kunnen verstoren. Maar nieuw onderzoek suggereert dat deze kleverige plaques in de hersenen mogelijk niet alleen werken.

Onderzoekers van de Johns Hopkins Universiteit hebben meer dan 200 soorten misvormde eiwitten bij ratten geïdentificeerd die mogelijk verband houden met leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang.

Deze ontdekkingen kunnen de weg vrijmaken voor de ontdekking van nieuwe therapeutische doelen en behandelingen bij mensen, die het lijden van de miljoenen mensen van 65 jaar en ouder die lijden aan de ziekte van Alzheimer, dementie of andere ziekten die hen geheugenverlies en onafhankelijkheid ontnemen naarmate ze ouder worden, kunnen verlichten.

"Amyloids zijn klonten misvormde eiwitten. Ze zijn groot, lelijk en gemakkelijk te zien onder een microscoop, dus het is geen verrassing dat ze onze aandacht trekken. Maar we zien honderden eiwitten die misvormd zijn op manieren die geen amyloïdeklonten vormen, en toch lijken ze de hersenfunctie te beïnvloeden", aldus Stephen Fried, universitair docent scheikunde en eiwitwetenschapper die onderzoekt hoe moleculen in de hersenen veranderen met de leeftijd.

"Ons onderzoek toont aan dat amyloïden slechts het topje van de ijsberg zijn."

De resultaten werden gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances.

Om de moleculaire verschillen te begrijpen tussen verouderende hersenen die mentaal scherp blijven en hersenen die achteruitgaan, bestudeerden Fried en zijn team 17 twee jaar oude ratten die in dezelfde kolonie waren opgegroeid. Zeven ratten presteerden slecht op geheugen- en probleemoplossingstesten en werden als cognitief beperkt beschouwd, terwijl 10 ratten even goed presteerden als zes maanden oude ratten.

Vervolgens maten de onderzoekers meer dan 2.500 soorten eiwitten in de hippocampus, een deel van de hersenen dat verband houdt met ruimtelijk leren en geheugen.

Voor het eerst konden wetenschappers voor een groot aantal eiwitten vaststellen of individuele eiwitten misvormd of misgevouwen waren. Hierdoor konden de onderzoekers bepalen welke eiwitten bij alle ratten misgevouwen waren en verband hielden met veroudering in het algemeen, en welke eiwitten alleen misgevouwen waren bij cognitief beperkte ratten.

Bij ratten met een cognitieve beperking waren meer dan 200 eiwitten misvormd, maar bij gezonde ratten behielden ze hun vorm. Volgens de onderzoekers suggereren deze bevindingen dat sommige van deze eiwitten bijdragen aan cognitieve achteruitgang.

Misgevouwen eiwitten kunnen de taken die een cel nodig heeft om goed te functioneren niet uitvoeren. Daarom hebben cellen een natuurlijk bewakingssysteem dat deze 'ondeugende' eiwitten identificeert en vernietigt. Onderzoekers dachten eerder dat misgevouwen eiwitten – met name A-bèta en tau – alleen problemen veroorzaakten wanneer ze samenklonterden tot amyloïden.

"We denken dat er veel eiwitten zijn die zich verkeerd kunnen vouwen, geen amyloïde kunnen vormen en toch problematisch kunnen zijn", aldus Fried. "En dat suggereert dat deze misvormde eiwitten op de een of andere manier aan dit bewakingssysteem in de cel ontsnappen."

Hoe deze verkeerd gevouwen eiwitten precies aan het ‘beveiligingssysteem’ van de cel ontsnappen, blijft echter een raadsel.

Het team is van plan om de vervormde eiwitten vervolgens onder hoge-resolutiemicroscopen te bestuderen om een gedetailleerder beeld te krijgen van hoe hun vervormingen er op moleculair niveau uitzien.

"Velen van ons hebben meegemaakt dat een geliefde of familielid minder goed in staat was om alledaagse taken uit te voeren waarvoor cognitieve vaardigheden vereist zijn", aldus Fried.

"Als we begrijpen wat er fysiek in de hersenen gebeurt, kunnen we betere behandelingen en preventiemethoden ontwikkelen."