Midkine versus amyloïde: eiwit in de hersenontwikkeling remt verrassend genoeg de assemblage van Aβ en de vorming van plaque

In de gigantische proteomische catalogi van de hersenen van Alzheimerpatiënten duikt steeds één onderschatte speler op: midkine (MDK). Dit eiwit is in een vroeg stadium van de ziekte sterk verhoogd en correleert nauw met amyloïde-β (Aβ), maar de rol ervan in de pathologie is lange tijd een mysterie gebleven. Het St. Jude-team en partners gingen "van molecuul tot diermodel" en toonden aan dat MDK de aanmaak van Aβ-fibrillen verzwakt en de vorming van amyloïde plaques beïnvloedt. In wezen is het een natuurlijke "antiplaatjesfactor" van Aβ, die de hersenen zelf verhogen tijdens de ziekte.

Achtergrond van de studie

De ziekte van Alzheimer wordt momenteel behandeld volgens het "anti-amyloïde paradigma": antilichamen tegen amyloïde-β (Aβ) verwijderen plaques en vertragen de cognitieve achteruitgang in de vroege stadia matig. In 2023 keurde de FDA lecademab goed, in 2024 donanemab; parallel daaraan zijn er discussies over de balans tussen voordelen en risico's (ARIA-oedeem/bloeding), beschikbaarheid en kosten, zoals blijkt uit de beslissingen van EMA/NICE en discussies in de klinische pers. Het therapeutische beeld verbetert, maar blijft "beperkt": er zijn aanvullende targets en benaderingen nodig die niet alleen reeds gevormde plaques verwijderen, maar ook voorkomen dat Aβ-aggregaten zelf ontstaan en groeien.

Een van de veelbelovende manieren is om te vertrouwen op de endogene antiplaatjesmechanismen van de hersenen. Mensen blijken hun eigen eiwitten, "chaperonnes", te hebben die in vitro en in modellen de vroege stadia van de Aβ-aanmaak kunnen verstoren: clusterine, apolipoproteïne E, transthyretine, het BRICHOS-domein, enz. Het beeld is dubbelzinnig: sommige eiwitten in fysiologische concentraties vertragen de start van fibrillatie, terwijl andere in bepaalde contexten juist fibrillatie of cellulaire opname van "zaden" kunnen bevorderen - vandaar de interesse in die endogene moderatoren waarvan de rol in Aβ stabiel en reproduceerbaar is.

Tegen deze achtergrond werd de aandacht gevestigd op midkine (MDK), een heparinebindende groeifactor die bekendstaat om zijn rol in de ontwikkeling van het zenuwstelsel, regeneratie en ontsteking. In proteomische hersensecties bij Alzheimer is MDK al in de vroege stadia consistent verhoogd en correleert het met Aβ, maar lange tijd bleef onduidelijk of het slechts een "marker voor problemen" was of een actieve deelnemer aan het proces. De biologie van midkine suggereert beide mogelijkheden: het is een stressgeïnduceerd eiwit dat verandert bij een breed scala aan schade, zowel in het centrale zenuwstelsel als in de periferie, en dat interageert met verschillende receptorsystemen.

Een nieuw artikel in Nature Structural & Molecular Biology dicht deze 'kenniskloof' door de overstap te maken van observatie naar mechanistiek: het toont aan dat MDK fysiek bindt aan Aβ en fibrillogenese remt in een multi-angle panel van methoden (ThT, CD, EM, NMR), en in het 5xFAD-model verhoogt het uitschakelen van Mdk de amyloïde belasting en microgliale activering. Met andere woorden, de hersenen zelf lijken een 'natuurlijke antiplaatjes' aan te maken, en het verlies ervan verergert de pathologie – een stelling die MDK tot een aantrekkelijke as maakt voor zowel risico-/progressiebiomarkers als therapeutische mimetica die de endogene afweer naast antilichamen kunnen ondersteunen.

Hoe ze testten: van reageerbuisjes en spectra tot transgene muizen

Eerst keken de onderzoekers naar de chemie: hoe recombinant MDK de Aβ40- en Aβ42-fibrillogenese beïnvloedt. Om dit te onderzoeken, voerden ze fluorescentietests uit met thioflavine T, circulair dichroïsme, negatieve-contrast-elektronenmicroscopie en NMR, parallel aan elkaar. Alle methoden waren het erover eens: MDK remt de fibrilvorming en bindt aan Aβ-draden die geïsoleerd zijn uit de hersenen van mensen met AD. Vervolgens kwam de fysiologie: in het 5xFAD-amyloïdosemodel leidde genetische knock-out van Mdk tot een grotere Aβ-accumulatie, verhoogde microgliale activering en plaquegroei; de aanwezigheid van midkine daarentegen "hield" de pathologie lager. Ten slotte bevestigde massaspectrometrische proteoomanalyse (volledig en detergent-onoplosbaar proteoom) dat bij afwezigheid van Mdk Aβ en bijbehorende eiwitnetwerken, evenals microgliale componenten, in de hersenen van muizen groeien. Dit alles samen levert een beeld op van een beschermende rol van MDK tegen amyloïde pathologie.

Wat hebben ze precies gedaan en gemeten?

• In vitro: Aβ40/Aβ42 + MDK → ThT-fluorescentie, CD, negatieve CEM en NMR-‘redding’ van Aβ-monomeersignalen, die gewoonlijk door aggregatie worden ‘onderdrukt’.
• Ex vivo/in situ demonstratie van MDK-associatie met Aβ-filamenten uit de hersenen van AD-patiënten.
• In vivo: Mdk-knockout in aanwezigheid van 5xFAD → meer plaques en microgliale activering; daarnaast - proteomics van heel weefsel en de "onoplosbare" fractie, waar aggregaten zich ophopen.
• Open data: NMR-verschuivingen zijn geüpload naar BMRB 17795, ruwe proteomische bestanden zijn geüpload naar PRIDE (PXD046539, PXD061103, PXD045746, PXD061104).

Belangrijkste bevindingen

Het belangrijkste resultaat is dat midkine de vorming van Aβ tot stabiele fibrillen verhindert, en de afwezigheid ervan in levende hersenen verergert de amyloïde pathologie. Midkine colocaliseert met Aβ in menselijke monsters en interageert fysiek met de filamenten, wat consistent is met het idee van een "natuurlijke rem" op aggregatie. Bij muizen zonder Mdk groeit niet alleen Aβ zelf, maar ook de "begeleidende" eiwitten van het netwerk en tekenen van microgliale activiteit – een duidelijke indicator voor een toename van de ontstekingscomponent van de pathologie.

Waarom is dit belangrijk in de context van het ‘anti-amyloïde tijdperk’?

We zijn het tijdperk van anti-Aβ-antilichamen ingegaan, maar ze zijn verre van een wondermiddel: matige werkzaamheid, het risico op ARIA en strenge selectiecriteria beperken hun gebruik. De opkomst van een endogene fibrillogenese-moderator opent een alternatief pad: ondersteuning van de antiplaatjesmechanismen van de hersenen zelf. Er zijn veel opties, van MDK-domeinmimetica en stabiliserende verbindingen tot biologische strategieën om de activiteit ervan in de juiste compartimenten te verhogen. Maar voordat we over therapie praten, is rigoureus testen van de veiligheid en het langetermijneffect bij grote dieren en mensen nodig.

Hoe dit al in de onderzoeksfase nuttig kan zijn

• Biomarkeras: MDK-niveau/lokalisatie als stratificatiemarker van het risico op snelle toename van de amyloïdebelasting (in combinatie met PET-Aβ en cerebrospinale vloeistofparameters).
• Gecombineerde benaderingen: een ‘zachte’ antiplaatjesachtergrond via het MDK-pad + gerichte eliminatie van bestaande Aβ (antilichaam) kunnen theoretisch additiviteit opleveren.
• Structurele aanwijzingen: NMR/CEM-gegevens zullen MDK-Aβ-interactielocaties voor het ontwerp van kleine moleculen/peptiden suggereren.

Hoe methoden het ‘zien’: een beetje techniek

Spectroscopische triangulatie is belangrijk omdat elke methode een ander aspect van aggregatie vastlegt: ThT is gevoelig voor fibril-β-sheets; circulair dichroïsme volgt conformationele overgangen; CEM toont filamentmorfologie; NMR legt het "verdwijnen" van monomeersignalen vast naarmate complexen groter worden. Hier verminderde MDK het ThT-signaal, verschoof de CD-spectra, veranderde het CEM-filamentpatroon en retourneerde de Aβ-NMR-signalen, wat consistent is met het vertragen en/of omleiden van het aggregatiepad. In 5xFAD-hersenen zonder Mdk is het beeld gespiegeld: meer Aβ en satellietproteïnen, plus microglia "op het randje".

Belangrijke beperkingen - verwar 'effect' niet met 'medicijn'

Dit is fundamenteel onderzoek: reageerbuis + muizen. Het toont een rol aan voor MDK in de amyloïde biologie, maar bewijst niet dat het verhogen van de midkinespiegel veilig en gunstig is voor langdurige therapie bij mensen. MDK heeft een brede biologie (ontwikkeling, regeneratie, ontsteking), waardoor systemische interventies onduidelijke gevolgen kunnen hebben; het werkelijke "dosis-doel-compartiment" in de hersenen blijft een open vraag. Tot slot is 5xFAD een krachtig maar specifiek model voor amyloïde pathologie; bevestiging in andere modellen en bij mensen is nodig voor klinische relevantie.

Wat is de logische volgende stap?

• Om MDK-Aβ-interactiedomeinen in kaart te brengen en mimetica/anti-aggregatiepeptiden in vivo te testen.
• Om de dosis-respons en veiligheid van langdurige verhoging van MDK in de hersenen van grote dieren te testen.
• Om CSF/plasma MDK-niveaus te vergelijken met de dynamiek en cognitieve trajecten van PET-Aβ bij mensen (longitudinale cohorten).

Kort samengevat - drie feiten

• Midkine (MDK) is een endogeen eiwit dat de Aβ40/Aβ42-fibrillogenese verzwakt en geassocieerd is met amyloïdefilamenten uit de hersenen van mensen met AD.
• Knockout van Mdk in het 5xFAD-model leidt tot meer plaques, accumulatie van Aβ-gerelateerde eiwitten en microgliale activering.
• Dit is een mogelijke verdedigingsas die kan worden ontwikkeld als biomarker en therapeutische richting. Er zijn echter nog verschillende testfases voordat het de kliniek bereikt.

Bron: Zaman M. et al. Midkine vermindertde vorming van amyloïde-β-fibrillen en plaquevorming. Nature Structural & Molecular Biology, 21 augustus 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-025-01657-8