Nieuw nanodeeltjessysteem gebruikt ultrageluid voor nauwkeurige medicijnafgifte

Gecontroleerde toediening op aanvraag klonk al lang als een droom: injecteer een medicijn in het bloed en activeer het precies waar en wanneer het effect nodig is. Het team van Stanford en partners heeft een werkend platform gedemonstreerd dat dit in eenvoudige en vertaalbare farmaceutische taal doet: akoestisch geactiveerde liposomen (AAL), met sucrose toegevoegd aan de kern. Deze veilige, veelgebruikte hulpstof in medicijnen verandert de akoestische eigenschappen van de watervulling van de liposomen, en laag-intensieve gepulseerde ultrasone golven laten het membraan kortstondig "ademen", waardoor een dosis van het medicijn vrijkomt zonder het weefsel te verwarmen. Bij ratten werd ketamine "aangezet" in specifieke hersengebieden en een lokaal anestheticum nabij de ischiaszenuw, waardoor het effect op de juiste plaats werd bereikt, zonder onnodige bijwerkingen.

Achtergrond van de studie

Gerichte farmacologie kampt al lange tijd met twee grote problemen: waar het medicijn moet worden toegediend en wanneer het moet worden geactiveerd. In de hersenen wordt dit belemmerd door de bloed-hersenbarrière, op perifere zenuwen - het risico op systemische bijwerkingen van lokale anesthetica en de "verspreiding" van de blokkade over de weefsels. We hebben een instrument nodig waarmee het medicijn via de gebruikelijke intraveneuze route kan worden toegediend en vervolgens puntsgewijs kan worden ingezet - in een paar millimeter van de gewenste cortex of rond een specifieke zenuwbaan - en alleen voor de duur van de procedure.

Fysieke "afstandsbedieningen" voor medicijnen zijn al uitgeprobeerd: licht (fotoactivatie) wordt beperkt door de penetratiediepte en verstrooiing; magnetische en warmtegevoelige dragers vereisen specifieke apparatuur en vaak verhitting van weefsels, wat de kliniek compliceert; microbellen met gefocusseerd ultrageluid kunnen de BBB openen, maar dit gaat gepaard met cavitatie en microschade, die moeilijk te doseren en veilig te standaardiseren zijn. Aan het andere uiterste staan klassieke liposomen: ze zijn compatibel met farmaceutische technologieën en worden goed verdragen, maar te stabiel om een "dosisimpuls op commando" af te geven zonder ruwe thermische of chemische stimulatie.

Vandaar de interesse in akoestische activering zonder verhitting en cavitatie. Laag-intensief gepulst ultrageluid dringt diep door, wordt al lang gebruikt in de geneeskunde (neuromodulatie, fysiotherapie), is goed gefocust en schaalbaar. Als de drager zo wordt gemaakt dat korte akoestische pulsen tijdelijk de membraanpermeabiliteit verhogen en een deel van de lading vrijgeven, is het mogelijk om een "geneesmiddel-uncaging"-modus te bereiken - gecontroleerde afgifte - zonder thermische belasting en breuk van de vaatwanden. De sleutel tot subtiliteit hierbij is de samenstelling van de deeltjeskern: de akoestische eigenschappen en de respons op ultrageluid zijn hiervan afhankelijk.

En tot slot het "translationele filter": zelfs briljante natuurkunde heeft weinig nut als het platform afhankelijk is van exotische materialen. Voor een kliniek is het cruciaal dat de drager is samengesteld uit GRAS-componenten, bestand is tegen koude logistiek, compatibel is met massaproductie- en kwaliteitsnormen, en dat de echografiemodi passen binnen de gebruikelijke bereiken van medische hulpmiddelen. Daarom verschuift de focus nu naar "slimme" versies van reeds bewezen lipidedragers, waarbij een kleine verandering in de interne omgeving (bijvoorbeeld door veilige hulpstoffen) het liposoom verandert in een "AAN"-knop voor echografie - met potentiële toepassingen van nauwkeurige anesthesie tot gerichte neuropsychofarmacologie.

Hoe het werkt

• In het liposoom wordt een buffer met 5% sucrose gegoten. Hierdoor wordt de akoestische impedantie verhoogd en ontstaat een osmotische gradiënt, waardoor de moleculen sneller vrijkomen bij blootstelling aan ultrageluid.
• Gerichte ultrasone golven (ongeveer 250 kHz, duty cycle 25%, PRF 5 Hz; pieknegatieve druk in weefsels ~0,9-1,7 MPa) worden op het doelgebied toegepast en het liposoom "opent" – het medicijn komt vrij.
• Belangrijk detail: er is geen verhitting nodig (bij 37°C is het effect nog sterker, maar het werkt ook bij kamertemperatuur) en de ‘suiker’-aanpak zelf maakt gebruik van GRAS-hulpstoffen en standaard liposomenproductieprocessen.

Wat werd er precies getoond

• In vitro: het platform werkt met vier geneesmiddelen tegelijk:
  • Ketamine (verdovingsmiddel/antidepressivum);
  • Ropivacaïne, bupivacaïne, lidocaïne (lokale anesthetica).
    Toevoeging van 5-10% sucrose leverde een afgifte van ~40-60% per minuut op bij standaard sonificatie; 10% is krachtiger, maar heeft een slechtere stabiliteit, dus het optimum is 5%.
• In de hersenen (CZS): Na intraveneuze infusie van SonoKet (ketamine in AAL) verhoogde echografie van de mPFC of retrospleniale cortex de medicijnspiegels op de doellocatie ten opzichte van de contralaterale/sham controlegroep en induceerde elektrofysiologische veranderingen zonder weefselschade. Er was geen opening van de BBB of bewijs van cavitatieletsel.
• Bij perifere zenuwen (PZS): SonoRopi-formulering (ropivacaïne in AAL) met externe bestraling van het ischiaszenuwgebied veroorzaakte een lokale blokkade aan de behandelde zijde, zonder ECG-veranderingen en zonder histologische schade in het weefsel.

Getallen om te onthouden

• Ultrageluidparameters: 250 kHz, 25% duty, 5 Hz PRF; in de hersenen ~0,9-1,1 MPa, in vitro testen tot 1,7 MPa; blootstellingsvenster - 60-150 s.
• Stabiliteit: Bij 4°C behielden AALs hun grootte/polydispersiteit gedurende ten minste 90 dagen (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Kernfysica: de "openings"kracht is lineair met de akoestische impedantie van de interne omgeving (correlatie r² ≈ 0,97 voor equiosmolaire NaCl/glucose/sucrose buffers).

Waarin is dit beter dan eerdere 'ultrasone' providers?

• Vrij van PFC's en gasbellen: lager risico op cavitatie en instabiliteit.
• Zonder het weefsel te verwarmen: geen noodzaak voor ‘zware’ temperatuuromstandigheden of sieradenvereisten voor de apparatuur.
• Veneuze route, standaardfarma: grootte ~165 nm, bekende lipidecomponenten en sucrose als sleutel tot akoestische gevoeligheid.

Waarom heeft de kliniek dit nodig?

• Neuropsychiatrie: ketamine-achtige moleculen zijn effectief, maar hebben een hoge mate van bijwerkingen. Het richten op de mPFC/andere regio's zou theoretisch effecten opleveren met minder dissociatie/sedatie/sympathicomimetische effecten.
• Pijnverlichting en regionale anesthesie: sonisch gecontroleerde zenuwblokkade heeft een "hoge werking, lage systemische werking" en belooft minder cardio- en CNS-toxiciteit.
• Een platform, geen eenmalige actie: de aanpak is overdraagbaar naar andere liposomen/polymere ‘vloeibare-kern’-dragers en mogelijk ook naar een breed scala aan medicijnen.

Hoe zit het met de veiligheid en farmacokinetiek?

• Bij ratten was de histologie van de hersenen/eindweefsels zonder schade; bij experimenten met ‘slechte’ parameters waren er microbloedingen, maar niet in de werkmodus.
• In het bloed werden meer metabolieten en minder niet-gemetaboliseerd geneesmiddel waargenomen in parenchymale organen met AAL, wat overeenkomt met de opname/het metabolisme van deeltjes door de lever bij aanvang van de behandeling en de afgifte aan doelen tijdens sonificatie.

Waar is hier de "lepel scepsis"?

• Dit is een preklinische studie bij knaagdieren; de opnamekinetiek in de lever en de basislekkage zonder echografie moeten worden geoptimaliseerd.
• Als we overstappen op mensen, worden de metabolische details eenvoudiger (lagere leverbloedstroom), maar bevestiging van de veiligheid/dosimetrie is verplicht.
• De selectie van ultrasone modi en hulpstoffen (die de akoestiek sterker veranderen, maar de stabiliteit niet verstoren) is het onderwerp van de volgende reeks werken.

Conclusie

De "suikervulling" van liposomen verandert ultrageluid in een "AAN"-knop voor medicijnen, in plaats van een primitieve "voorhamer". Hierdoor kan het medicijn lokaal worden aangezet – in millimeterzones van de hersenen of langs een zenuw – en in de rest van het lichaam worden uitgezet. Dit is geen magie, maar akoestische en osmotische techniek – en, afgaande op de resultaten, staat het op het punt een routinematig instrument te worden voor gerichte farmacologie.

Bron: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. Akoestisch activeerbare liposomen als translationele nanotechnologie voor plaatsgerichte geneesmiddelafgifte en niet-invasieve neuromodulatie. Nature Nanotechnology (gepubliceerd op 18 augustus 2025, open access). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.