Nieuwe familie van verbindingen is veelbelovend bij de behandeling van parasitaire wormen

Een internationaal team van onderzoekers onder leiding van de Universiteit van Toronto heeft een familie van natuurlijke verbindingen ontdekt met het potentieel om nieuwe en effectievere behandelingen voor parasitaire wormen te creëren. Deze verbindingen blokkeren een uniek metabolisch proces dat wormen gebruiken om te overleven in de menselijke darm.

Parasitaire, in de grond levende wormen richten een ravage aan in ontwikkelingslanden in de tropen. Infectie met deze parasieten resulteert in malaise, zwakte, ondervoeding en andere slopende symptomen en kan geboorteafwijkingen veroorzaken en de groei van kinderen belemmeren.

Parasitaire, in de grond levende wormen infecteren wereldwijd meer dan een miljard mensen, voornamelijk in arme gemeenschappen in ontwikkelingslanden die geen uitgebreide gezondheidszorg en sanitaire voorzieningen hebben. Parasieten worden minder vatbaar voor de weinige beschikbare ontwormingsmiddelen, dus de zoektocht naar nieuwe verbindingen is dringend vereist.

Taylor Davie, eerste auteur van de studie en een doctoraalstudent aan het Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research aan de Universiteit van Toronto

De studie werd vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications.

Veel soorten parasitaire wormen brengen het grootste deel van hun levenscyclus door in een menselijke gastheer. Om zich aan te passen aan de omstandigheden van de darmomgeving, met name het gebrek aan zuurstof, schakelt de parasiet over op een type metabolisme dat afhankelijk is van een molecuul genaamd rhodoquinone (RQ).

De parasiet kan vele maanden overleven in zijn menselijke gastheer met behulp van RQ-afhankelijk metabolisme.

Het onderzoeksteam besloot zich te richten op het adaptieve metabolische proces van de parasitaire worm, omdat RQ alleen aanwezig is in het systeem van de parasiet; de persoon produceert of gebruikt geen RQ. Daarom doden verbindingen die de productie of activiteit van dit molecuul kunnen reguleren de parasiet selectief zonder de menselijke gastheer te schaden.

Onderzoekers screenden natuurlijke verbindingen die geïsoleerd waren uit planten, schimmels en bacteriën met behulp van het modelorganisme C. Elegans. Hoewel het geen parasiet is, is deze worm ook afhankelijk van RQ voor metabolisme wanneer er geen zuurstof beschikbaar is.

"Dit is de eerste keer dat we op zoek zijn gegaan naar medicijnen die specifiek gericht zijn op het ongebruikelijke metabolisme van deze parasieten," aldus Andrew Fraser, hoofdonderzoeker van de studie en hoogleraar moleculaire genetica aan het Donnelly Center en de Temerty School of Medicine.

"Deze screening werd mogelijk gemaakt door recente successen van onze groep en anderen bij het gebruik van C. Elegans om RQ-afhankelijk metabolisme te bestuderen, evenals onze samenwerking met RIKEN, een van de grootste onderzoeksbureaus van Japan. We hebben hun uitstekende collectie van 25.000 natuurlijke verbindingen gescand, wat leidde tot de ontdekking van een familie van benzimidazolverbindingen die wormen doden die afhankelijk zijn van dit type metabolisme."

Onderzoekers stellen voor om een multi-dosisregime te gebruiken met behulp van een nieuw ontdekte familie van verbindingen om parasitaire wormen te behandelen. Hoewel een behandeling met een enkele dosis handiger is voor massale medicijnbehandelingsprogramma's, zal een langer behandelingsprogramma effectiever zijn bij het doden van parasieten.

"We zijn erg blij met de resultaten van het onderzoek waarvoor we onze bibliotheek hebben gebruikt," zei Hiroyuki Osada, hoogleraar farmacie aan de Shizuoka University en directeur van de chemische biologiegroep bij het RIKEN Center for Sustainable Resources.

"Het onderzoek toont de kracht van de screeningaanpak aan, waardoor onderzoekers in dit geval een zeer groot aantal moleculen kunnen screenen binnen een geconcentreerde verzameling natuurlijke producten. Screeningen zijn zeer efficiënt, wat van cruciaal belang is voor het aanpakken van urgente onderzoeksvragen van mondiale belangrijk als dit."

De volgende stappen voor het onderzoeksteam zijn onder meer het verfijnen van de nieuwe klasse remmers door aanvullende in vivo tests met parasitaire wormen, die zullen worden uitgevoerd door het Kaiser-laboratorium aan de Universiteit van Basel in Zwitserland, en het voortzetten van de zoektocht naar verbindingen die RQ remmen.

"Deze studie is nog maar het begin", zei Fraser. "We hebben verschillende andere zeer krachtige verbindingen gevonden die dit metabolisme beïnvloeden, waaronder voor het eerst een verbinding die het vermogen van de wormen om RQ te produceren blokkeert. We hopen dat onze screenings zullen helpen bij het ontwikkelen van medicijnen om belangrijke ziekteverwekkers over de hele wereld te behandelen." p>

Dit onderzoek werd ondersteund door de Institutes of Health Canada en de European Molecular Biology Organization.