Onderzoek toont aan hoe HPV immuuncellen herprogrammeert om kanker te helpen groeien

Een team van het Norris Cancer Center van de Keck School of Medicine (USC) heeft aangetoond hoe humaan papillomavirus type 16 (HPV16) tumoren helpt om immuunbewaking te ontwijken. Twee oncoproteïnen van het virus, E6 en E7, zorgen ervoor dat cellen in de micro-omgeving interleukine-23 (IL-23) afscheiden. Dit signaal verhindert dat T-cellen geïnfecteerde en kankercellen doden. In een muismodel versterkte het blokkeren van IL-23 het effect van een therapeutisch HPV-vaccin aanzienlijk, waardoor de overleving werd verlengd in vergelijking met beide strategieën afzonderlijk.

Achtergrond van de studie

Humaan papillomavirus (HPV), met name de HPV16-stam, is de belangrijkste veroorzaker van baarmoederhalskanker en een aanzienlijk deel van de orofaryngeale tumoren. Het preventieve vaccin Gardasil-9 biedt betrouwbare bescherming, maar alleen vóór infectie. Daarom worden er actief therapeutische vaccins ontwikkeld voor mensen die al geïnfecteerd en ziek zijn. Deze vaccins trainen T-cellen om virale antigenen (E6/E7) te herkennen en de tumor te vernietigen. Hun klinische effectiviteit is nog steeds beperkt en wisselend, waardoor we de oorzaken van "immuunremming" direct in de tumormicro-omgeving moeten zoeken en naar manieren om deze te omzeilen.

HPV-positieve tumoren hebben goed beschreven immuunontwijkingsmechanismen: E6/E7-oncoproteïnen herprogrammeren de signaalroutes van de gastheercel, verschuiven de cytokinebalans en bevorderen een 'koude' micro-omgeving – met een lage cytotoxische T-celactiviteit en een overwicht van suppressieve populaties. Eerder is aangetoond dat E6/E7 pro-inflammatoire maar immunosuppressieve signalen (zoals IL-6) versterkt en delen van de aangeboren respons dempt; het nieuwe onderzoek van de USC richt zich op de rol van IL-23 als een belangrijke schakel waarmee E6/E7 omliggende cellen 'herprogrammeert' en de druk van T-cellen op de tumor verzwakt. Het is dit 'E6/E7 → ↑IL-23 → T-celremming'-circuit dat mogelijk verklaart waarom therapeutische vaccins niet optimaal werken.

Een praktisch belangrijk detail: de IL-23-as is al beschikbaar als medicijn. Monoklonale antilichamen tegen de p19-subeenheid van IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) en tegen p40 (ustekinumab, IL-12/23) worden al lang gebruikt bij psoriasis en andere immuun-inflammatoire aandoeningen, hebben duidelijke doseringsschema's en een veiligheidsprofiel. Dit creëert een 'snelkoppeling' naar het testen van combinatiestrategieën in de oncologie: een therapeutisch vaccin tegen HPV + IL-23-blokkade om de lokale immuunrem in de tumor te verwijderen.

Vanuit klinisch perspectief ligt de volgende stap voor de hand: bevestigen bij mensen dat IL-23-remming daadwerkelijk de handen vrijmaakt van vaccin-geïnduceerde T-cellen en de bestrijding van HPV-geassocieerde tumoren (cervix, orofarynx) verbetert. De auteurs van het USC wijzen expliciet op een dergelijk plan en benadrukken dat voorlopige resultaten zijn verkregen in celsystemen en muizen; daarom zijn vroege fasestudies met inclusiebiomarkers (IL-23-niveaus, E6/E7-signaturen) en goed doordachte eindpunten (T-celinfiltratie, klinische respons, overleving) nodig. In een breder perspectief kan de IL-23-as ook relevant zijn voor een subgroep van niet-HPV-tumoren waarbij dit cytokine verhoogd is, maar dit vereist aparte validatie.

Waarom is dit belangrijk?

HPV16 is de belangrijkste kankerverwekkende stam van het virus: het is verantwoordelijk voor meer dan de helft van de gevallen van baarmoederhalskanker en ongeveer 90% van de HPV-geassocieerde keeltumoren. De preventieve vaccinatie Gardasil-9 biedt uitstekende bescherming – maar alleen vóór infectie. Daarom test de wereld actief therapeutische vaccins (voor mensen die al geïnfecteerd en ziek zijn), die T-cellen trainen om E6/E7-eiwitten te herkennen en de tumor aan te vallen. Hun effectiviteit is nog steeds wisselend – een nieuwe studie legt een van de redenen uit en suggereert een combinatie: vaccin + IL-23-blokker.

Hoe het werkt (het mechanisme in drie stappen)

1. Virale eiwitten E6/E7 → IL-23-afgifte. De tumor en de omliggende cellen worden 'herprogrammeerd' naar een pro-inflammatoire maar immunosuppressieve modus.
2. IL-23 → T-celremming. T-cellen prolifereren en cytotoxischer, waardoor de tumor groeit.
3. IL-23-blokkade → vaccin 'vrij spel'. Antilichamen tegen IL-23 herstellen de functionaliteit van T-cellen; bij muizen is de combinatie met het vaccin sterker dan beide methoden afzonderlijk.

Wat werd er precies getoond

De onderzoekers implanteerden HPV16-tumoren in muizen en dienden een therapeutisch vaccin toe, dat gespecialiseerde T-cellen aanzette tot de afweer tegen virale antigenen. In een reageerbuis verminderde de toevoeging van IL-23 het vermogen van deze T-cellen om zich te delen en hun doelwit te doden. In levende modellen verhoogde neutraliserende IL-23 het aantal killer T-cellen in de tumor; de combinatie met het vaccin veroorzaakte een krachtigere immuunrespons en een langere overleving dan beide benaderingen afzonderlijk. Tegelijkertijd volgden de wetenschappers hoe E6/E7 precies IL-23 stimuleert door RNA en chromatine te analyseren.

Vertaling naar klinische taal

Het goede nieuws: IL-23-remmers zijn al goedgekeurd door de FDA (voor psoriasis, enz.), wat de weg naar klinische studies in de oncologie versnelt – in combinatie met therapeutische HPV-vaccins. De logica is simpel: het vaccin creëert "verscherpte" T-cellen en anti-IL-23 voorkomt dat de tumor deze uitschakelt. De auteurs zijn al bezig met de ontwikkeling van hun eigen vaccinkandidaat en zijn van plan de combinatie te testen.

Context en grenzen

Dit is preklinisch: celsystemen en muizen. Vóór de mens moeten er stappen worden gezet op het gebied van veiligheid en onderzoeksopzet (doses, patiëntenselectie, inclusiebiomarkers). Onafhankelijke nieuwsberichten benadrukken echter: het mechanisme van IL-23 als "rem" op T-cellen in HPV-tumoren lijkt overtuigend en de combinatiestrategie is redelijk.

Voor wie is dit vooral relevant?

• Patiënten met HPV-geassocieerde baarmoederhals- en mondkeelholtekankers waarbij het E6/E7 → IL-23-signatuurpad tot expressie komt.
• Mensen die deelnemen of van plan zijn deel te nemen aan therapeutische HPV-vaccinonderzoeken (combinaties met anti-IL-23 kunnen de volgende golf zijn).
• Potentieel - sommige niet-HPV-tumoren (bijvoorbeeld sommige blaas- of teelbaltumoren) waarbij IL-23 verhoogd is, maar dit moet nog worden onderzocht.

Wat zal belangrijk zijn in toekomstig onderzoek

• Opzet van de klinische proef: selectie van eindpunten (T-celinfiltratie, virale klaring, tumorrespons), vaccin → anti-IL-23 of omgekeerd.
• Selectiebiomarkers: IL-23-niveaus, E6/E7-expressie, warme/koude tumortranscriptiesignaturen.
• Combinaties breder dan vaccins: anti-PD-1/PD-L1, lokale adjuvantia, radiotherapie - hoe kun je synergieën op de juiste manier combineren.
• Risico's van immunosuppressie: beheersing van infecties en verergeringen geassocieerd met IL-23-remmers bij langdurig gebruik.

Kortom: wat neem je mee?

• HPV16 ‘heropvoedt’ de tumormicro-omgeving via IL-23, waardoor antitumor T-cellen worden uitgeschakeld.
• Blokkering van IL-23 bij muizen versterkt de werking van een therapeutisch HPV-vaccin en verlengt de overleving.
• Er ontstaat een snelle route naar de kliniek: IL-23-remmers zijn al op de markt (voor andere indicaties).
• De volgende stap zijn gecombineerde klinische onderzoeken bij mensen.

Bron: Keck School of Medicine, USC persbericht (19 augustus 2025).