Ontdek het voordat het op de markt komt: de voorspellende database van DAMD leert apparaten om designer drugs te herkennen

"Designer" psychoactieve stoffen zijn legio moleculen die de effecten van bekende drugs nabootsen, maar aan de controle ontsnappen: synthetische stoffen veranderen één fragment in de structuur - en standaardzoekopdrachten in massaspectrumbibliotheken blijven stil. Tegelijkertijd zijn de nieuwe formules onvoorspelbaar in het lichaam en spelen ze een rol bij dodelijke vergiftigingen. Een team onderzoekers presenteerde de DAMD ( Drugs of Abuse Metabolite Database ) op de ACS Fall 2025-conferentie - een voorspelde bibliotheek van chemische structuren en massaspectra van potentiële metabolieten van designer drugs. Het idee is simpel: als je van tevoren "theoretische vingerafdrukken" hebt van toekomstige stoffen en hun afbraakproducten, neemt de kans om ze te herkennen in de urine van een patiënt of bij forensisch onderzoek dramatisch toe.

Achtergrond van de studie

De markt voor 'designer' psychoactieve stoffen verandert sneller dan standaard laboratoriumbibliotheken kunnen worden bijgewerkt. Fabrikanten brengen doelbewust kleine wijzigingen aan in de structuur van bekende moleculen (fentanyl, cathinon, synthetische cannabinoïden, nieuwe benzodiazepinen, nitazenen) om controles en tests te omzeilen. Voor klinieken betekent dit patiënten met ernstige vergiftigingen bij wie standaard screenings niets vinden; voor forensische toxicologie betekent dit een vertraagde herkenning van 'nieuwe' stoffen en het risico dat stoffen die verantwoordelijk zijn voor fatale gevallen, over het hoofd worden gezien.

Het technische probleem is tweeledig. Ten eerste zijn immunoassays afgestemd op verschillende "oude" klassen en worden ze slecht overgedragen naar nieuwe analogen. Ten tweede werken massaspectrometriepanelen als "Shazam voor de chemie": het apparaat vergelijkt het spectrum van een onbekende piek met een referentie in de bibliotheek. Maar nieuwe designermoleculen hebben zo'n referentie simpelweg niet. De situatie wordt gecompliceerd door de biologie: metabolieten worden vaker aangetroffen in bloed en urine dan in het "oudermolecuul". Ze ontstaan na fase I (oxidatie, reductie, hydrolyse) en fase II (glucuronidatie, sulfatering) reacties, en er kan een hele reeks derivaten bestaan voor één oorspronkelijke stof. Als de bibliotheek alleen het origineel "kent", mist de analyse gemakkelijk.

Vandaar de interesse in hogeresolutiemassaspectrometrie (HRMS) en in silico-tools die vooraf voorspellen welke metabolieten waarschijnlijk zijn en hoe ze zullen fragmenteren in een massaspectrometer. Dergelijke benaderingen vullen de kloof tussen zeldzame, arbeidsintensieve metingen van referentiespectra en de dagelijkse behoefte aan snelle antwoorden in klinieken. Het idee is simpel: als een laboratorium theoretische vingerafdrukken van potentiële metabolieten bij de hand heeft, neemt de kans om een nieuwe stof te herkennen voordat deze in klassieke naslagwerken terechtkomt dramatisch toe.

Organisatorisch is dit niet alleen belangrijk voor de wetenschap, maar ook voor de praktijk. Vroegtijdige herkenning van een onbekende klasse maakt een snellere therapiekeuze mogelijk (bijvoorbeeld door direct naloxon te overwegen bij opioïdenintoxicatie), het lanceren van gezondheidswaarschuwingen en het aanpassen van de werkzaamheden van harm reduction-diensten. Voor forensisch onderzoek is dit een manier om proactief te werken in plaats van de markt bij te benen. Elke "voorspellende" database vereist echter zorgvuldige validatie: voorspelde structuren en spectra zijn hypothesen die bevestigd moeten worden door echte data, anders neemt het risico op valse matches toe. Daarom ligt de focus momenteel op het koppelen van voorspellende bibliotheken aan reeds erkende referenties (zoals SWGDRUG, NIST) en het aantonen van toegevoegde waarde in echte monsterstromen.

Hoe ze het deden: van een ‘basis’-bibliotheek naar voorspellingen

Het uitgangspunt was de SWGDRUG-referentiedatabase (DEA-werkgroep), die geverifieerde massaspectra bevat van meer dan 2000 stoffen die bij wetshandhaving in beslag zijn genomen. Het team modelleerde vervolgens de biotransformaties van deze moleculen en genereerde bijna 20.000 kandidaten – vermoedelijke metabolieten – samen met hun "theoretische" spectra. Deze spectra worden nu gevalideerd met sets van "echte" data uit niet-gerichte urineanalyse: als er nauwe overeenkomsten in de array zijn, betekent dit dat de algoritmen zich in de juiste chemische ruimte bevinden. In de toekomst zou DAMD een openbare toevoeging kunnen worden aan de huidige forensische bibliotheken.

Wat zit er in de database en hoe verschilt deze van conventionele bibliotheken?

In tegenstelling tot commerciële en afdelingsbibliotheken (bijvoorbeeld de jaarlijks bijgewerkte Mass Spectra of Designer Drugs-set), die gemeten spectra van reeds bekende stoffen bevatten, is DAMD een toekomstgerichte prognose: gedigitaliseerde hypothesen over welke metabolieten zullen voorkomen in nog niet onderzochte designermoleculen en hoe ze zullen worden gefragmenteerd in een massaspectrometer. Een dergelijke "anticiperende" aanvulling dicht de belangrijkste kloof: de analist zoekt niet alleen naar het molecuul zelf, maar ook naar de sporen ervan na metabolisme, dat wil zeggen, wat er daadwerkelijk in biosamples wordt aangetroffen.

Hoe het in de praktijk werkt

Snelle screening in de toxicologie werkt als volgt: het apparaat ontvangt het massaspectrum van een onbekende piek en vergelijkt dit met een catalogus van referentiespectra – zoals Shazam voor chemie. Het probleem met designerstoffen is dat er geen standaard is: het molecuul is nieuw, de metabolieten zijn nieuw – de catalogus is stil. DAMD voedt het apparaat met plausibele "fantoom"-standaarden – spectra verkregen door computationele modellering voor voorspelde metabolieten. Volgens het team is de set gebaseerd op SWGDRUG, aangevuld met tienduizenden theoretische spectra en al door echte catalogi van urinetests gehaald. De volgende stap is het aantonen van het bewijs van het principe in de forensische toxicologie.

Waarom hebben de kliniek, de laboratoria en de politie dit nodig?

• Op de spoedeisende hulp vindt de arts in de urine ‘verdachte’ metabolieten die lijken op fentanylderivaten. Op basis hiervan wordt snel de juiste reddingstactiek ingezet, ook al zat de oorspronkelijke stof in het mengsel verborgen.
• In de forensische toxicologie: het is mogelijk om ‘nieuwe producten’ op de markt eerder te detecteren en methoden proactief aan te passen in plaats van reactief – wanneer vergiftigingen al hebben plaatsgevonden.
• In resource labs: DAMD kan potentieel worden gebruikt als een aanvulling op bestaande bibliotheken (NIST, SWGDRUG, commerciële assemblages), waardoor weken aan handmatige spectrumdecodering worden bespaard.

Belangrijkste feiten en cijfers

• Titel en doel: Drugs of Abuse Metabolite Database (DAMD) - voorspelde metabolische kenmerken en massaspectra voor 'nieuwe psychoactieve stoffen' (NPS).
• Waar we begonnen: SWGDRUG-basis met spectra van >2000 in beslag genomen stoffen.
• Voorspellingsschaal: ≈20.000 veronderstelde metabolieten met "spectrale vingerafdrukken"; onafhankelijke beoordelingen melden een totaal volume van tienduizenden theoretische MS/MS-spectra.
• Waar gepresenteerd: ACS Fall 2025 paper (Washington, 17-21 augustus), gesponsord door NIST.

Technische notities

• Bron van "referenties": SWGDRUG - elektronenionisatie (EI-MS)-bibliotheken voor in beslag genomen stoffen; DAMD - voorspelde MS/MS-metabolieten voor biospecimina. Dit is logisch: in urine is het verval vaker zichtbaar dan de "ouder".
• Fragmentatiemodellering: recensies in de pers wijzen op het gebruik van zeer nauwkeurige CFM-ID-simulaties om theoretische spectra te genereren bij verschillende botsingsenergieën (wat de kans op overeenstemming tussen methoden vergroot).
• Validatie: vergelijking met niet-gerichte urine-analyse-arrays (lijsten van alle gedetecteerde pieken/spectra) om onrealistische structuren eruit te filteren en modellen aan te passen.

Wat dit niet betekent

• Geen toverstaf. DAMD is nog steeds een onderzoeksbibliotheek, die werd getoond tijdens een wetenschappelijke bijeenkomst; het zal in de praktijk worden geïntroduceerd na validaties en releases voor apparaat-ecosystemen.
• Fouten zijn mogelijk. Voorspelde spectra zijn modellen, geen metingen; hun betrouwbaarheid hangt af van chemisch plausibele metabolische routes en een correcte fragmentatie-engine.
• De markt is flexibel. Synthetische producenten veranderen hun recepten snel; DAMD wint juist omdat het schaalbaar is en snel nieuwe voorspellingen kan verkrijgen, maar de race blijft een race.

Wat nu?

• Pilotproject in toxicologie: aantonen dat toevoeging van DAMD aan huidige bibliotheken de gevoeligheid en precisie voor NPS in echte monsterstromen verbetert.
• Integratie met commerciële kits: ‘lijmen’ met jaarlijkse releases van designer drug-bibliotheken en automatisch niet-gericht zoeken.
• Transparante release: maak DAMD beschikbaar voor de community (versies, formaat, metadata), zodat het niet alleen door federale laboratoria maar ook door regionale LVC's gebruikt kan worden.

Nieuwsbron: persbericht van de American Chemical Society over de ACS-lezing in het najaar van 2025, " Building a better database to detect designer drugs "; beschrijving van het DAMD-project en de validatie ervan; SWGDRUG-brondatabases; context over bestaande commerciële bibliotheken.