Psychedelica hebben mogelijk therapeutische voordelen door effecten op serotoninereceptoren

Onderzoekers van de Icahn School of Medicine op Mount Sinai hebben licht geworpen op de complexe mechanismen waarmee een klasse psychedelische drugs zich aan serotonine-receptoren bindt en deze activeert. Hierdoor kunnen potentiële therapeutische effecten optreden bij patiënten met neuropsychiatrische stoornissen zoals depressie en angst.

In een onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Nature, rapporteerde het team dat bepaalde psychedelische drugs interacteren met een slecht begrepen lid van de serotonine-receptorfamilie in de hersenen, bekend als 5-HT1A, en dat dit therapeutische voordelen opleverde in diermodellen.

"Psychedelica zoals LSD en psilocybine worden momenteel klinisch getest, met veelbelovende eerste resultaten. We begrijpen echter nog steeds niet hoe ze interacteren met verschillende moleculaire doelen in de hersenen om hun therapeutische effecten te bewerkstelligen", aldus eerste auteur Audrey Warren, promovendus aan de Icahn Graduate School of Biomedical Sciences op Mount Sinai.

"Ons onderzoek benadrukt voor het eerst hoe serotonine-receptoren zoals 5-HT1A waarschijnlijk de subjectieve effecten van psychedelische ervaringen moduleren en mogelijk ook een sleutelrol spelen in hun klinisch waargenomen therapeutische uitkomst."

LSD en 5-MeO-DMT, een psychedelische stof die voorkomt in de afscheiding van de Colorado-pad, staan bekend om hun hallucinogene effecten via de 5-HT2A-serotonine-receptor. Deze drugs activeren echter ook 5-HT1A, een bewezen therapeutisch doelwit voor de behandeling van depressie en angst.

In nauwe samenwerking met coauteur Dalibor Sames, Ph.D., hoogleraar aan de faculteit scheikunde van Columbia University, synthetiseerde en testte het team 5-MeO-DMT-derivaten in celsignaleringstests en met cryo-elektronenmicroscopie om de chemische componenten te identificeren die naar alle waarschijnlijkheid de voorkeursactivering van 5-HT1A boven 5-HT2A veroorzaken.

Deze aanpak leidde tot de ontdekking dat een verbinding genaamd 4-F,5-MeO-PyrT het meest selectief was voor 5-HT1A in de reeks. Lyonna Parise, Ph.D., docent in het laboratorium van Scott Russo, Ph.D., directeur van het Center for Affective Neuroscience en het Icahn Center for Brain and Body Research aan Mount Sinai, testte deze leidende verbinding vervolgens in een muismodel met depressie en toonde aan dat 4-F,5-MeO-PyrT een antidepressieve werking had die effectief werd gemoduleerd via 5-HT1A.

"We konden het 5-MeO-DMT/serotonineplatform zo afstemmen dat er maximale activiteit op de 5-HT1A-interface en minimale activiteit op 5-HT2A ontstaat", legt hoofdonderzoeker Daniel Wacker, Ph.D., universitair hoofddocent farmacologische wetenschappen en neurowetenschappen aan de Icahn School of Medicine van Mount Sinai, uit.

Onze bevindingen suggereren dat andere receptoren dan 5-HT2A niet alleen de gedragseffecten van psychedelica moduleren, maar ook aanzienlijk kunnen bijdragen aan hun therapeutische potentieel. We waren zelfs aangenaam verrast door de kracht van deze bijdrage aan 5-MeO-DMT, dat momenteel wordt getest in verschillende klinische studies voor de behandeling van depressie. Wij geloven dat ons onderzoek zal leiden tot een beter begrip van de complexe farmacologie van psychedelica, waarbij vele soorten receptoren betrokken zijn.

Wetenschappers van Mount Sinai hebben gedetailleerde foto's gemaakt van de serotoninereceptor en het klinisch gevalideerde medicijndoelwit 5-HT1A met behulp van cryo-elektronenmicroscopie om te laten zien hoe de psychedelica LSD en 5-MeO-DMT, evenals het 5-HT1A-selectieve derivaat 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT), zich binden. Het team ontdekte ook dat 4-F, 5-MeO-DMT antidepressieve effecten uitoefent in muismodellen via 5-HT1A, wat mogelijk bijdraagt aan de therapeutische effecten van psychedelica die in klinische studies zijn waargenomen. Auteurs: Audre Warren, PhD, farmacologie, en Daniel Wacker, universitair hoofddocent farmaceutische wetenschappen en neurowetenschappen.

De onderzoekers hopen dat hun baanbrekende bevindingen binnenkort zullen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe drugs op basis van psychedelica die de hallucinogene eigenschappen van de huidige drugs missen. De verwachting wordt gevoed door de ontdekking dat hun belangrijkste stof, de meest selectieve 5-HT1A-analoog 5-MeO-DMT, antidepressieve effecten vertoonde zonder de hallucinaties die gepaard gaan met 5-HT2A.

Een andere directe doelstelling voor de wetenschappers is het bestuderen van de effecten van 5-MeO-DMT in preklinische modellen van depressie (gezien de beperkingen van onderzoek met psychedelische drugs, zijn studies met 5-MeO-DMT-derivaten beperkt gebleven tot diermodellen).

"We hebben aangetoond dat psychedelica complexe fysiologische effecten hebben waarbij veel verschillende soorten receptoren betrokken zijn", benadrukt eerste auteur Warren, "en we zijn nu klaar om op deze ontdekking voort te bouwen om verbeterde therapieën te ontwikkelen voor een breed scala aan psychiatrische stoornissen."