Wetenschappers hebben een belangrijke nieuwe oorzaak van inflammatoire darmziekten ontdekt

Wetenschappers van het Francis Crick Institute in Londen hebben een genetisch mechanisme geïdentificeerd dat ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van inflammatoire darmziekten (IBD) en andere auto-immuun- of ontstekingsziekten. Ook hebben ze bestaande medicijnen geïdentificeerd die op dit pad kunnen inwerken.

Eerdere genoomwijde associatiestudies naar inflammatoire darmziekten en diverse andere ontstekings- en auto-immuunziekten hadden varianten geïdentificeerd in een specifieke regio van het genoom die met deze aandoeningen geassocieerd worden. Hun rol bij deze ziekten was onduidelijk, omdat dit deel van het genoom een "genenwoestijn" was, met niet-coderende stukken DNA. Daar vonden ze een stuk DNA dat de hoeveelheid eiwitten die door nabijgelegen genen werden aangemaakt, verhoogde; deze enhancer werd alleen vertaald in macrofagen, immuuncellen met een belangrijke functie bij inflammatoire darmziekten.

In wezen verhoogde het de activiteit van een gen genaamd ETS2, een gen dat ver verwijderd is van het stuk DNA waarvan de wetenschappers hadden ontdekt dat het noodzakelijk is voor bijna alle ontstekingsfuncties van macrofagen, waaronder verschillende functies die direct bijdragen aan weefselschade bij inflammatoire darmziekten (IBD). De verhoogde ETS2-activiteit in macrofagen deed ze lijken op ontstekingscellen bij IBD-patiënten.

De resultaten werden gepubliceerd in het tijdschrift Nature.

Er bestaan geen medicijnen die ETS2 rechtstreeks blokkeren, maar de onderzoekers ontdekten dat MEK-remmers – medicijnen die gebruikt kunnen worden om kanker te behandelen – zich op andere delen van het pad richtten en de ontsteking in macrofagen en darmmonsters van IBD-patiënten verminderden.

Deze ontdekking kan bijdragen aan het identificeren van medicijnen en doelwitten voor de behandeling van inflammatoire darmziekten, wat in het verleden lastig was.

Hoe functioneert IBD in het immuunsysteem? Inflammatoire darmziekte (IBD), waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, veroorzaakt ontstekingen in het spijsverteringskanaal, wat leidt tot diverse symptomen, waaronder pijn, diarree en, minder vaak, constipatie, gewichtsverlies en problemen met de opname van voedingsstoffen. Volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) lijden wereldwijd naar schatting 6 miljoen mensen aan IBD en ongeveer 3 miljoen mensen in de Verenigde Staten aan de aandoening. De onderliggende oorzaak is nog niet vastgesteld, maar recent onderzoek suggereert een verband tussen genetica, voeding en darmflora dat kan leiden tot de ontwikkeling van IBD.

Slechts ongeveer 10% van de medicijnen voor deze ontstekings- of auto-immuunziekten die in klinische ontwikkeling gaan, zijn volledig goedgekeurd voor behandeling. Volgens de onderzoekers achter het artikel weerspiegelt dit een gebrek aan begrip van hoe deze ziekten werken. Dit was aanleiding voor hun onderzoek om te kijken hoe genetische processen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van deze ziekten.

Ruslan Medzhitov, PhD, hoogleraar immunobiologie aan de Yale School of Medicine, vertelde Medical News Today dat de bevindingen van de onderzoekers een belangrijke stap voorwaarts vormen bij het identificeren en aanpakken van genetische varianten die IBD en andere medische problemen kunnen veroorzaken.

"Studies die genetische verbanden met een bepaalde ziekte zoeken, vinden vaak signalen (genomische varianten) die niet overeenkomen met specifieke genen. Dit maakt het erg moeilijk om te achterhalen hoe deze varianten de ontwikkeling van de ziekte beïnvloeden. In dit geval werd zo'n genetische variant geassocieerd met een gebied in het genoom waar een lange strook DNA geen genen bevat (de zogenaamde 'genenwoestijn')", aldus Medzhitov.

In deze studie ontdekten de wetenschappers dat deze genetische variant, waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met een verhoogd risico op inflammatoire darmziekten (IBD), een DNA-regio beïnvloedde die de expressie van een gen (ETS2) controleerde, dat ver van de variant ligt. Dit is de eerste belangrijke ontdekking: het koppelen van een "anonieme" mutatie aan een specifiek gen. Ten tweede toonden ze aan dat verhoogde expressie van ETS2 in macrofagen hun ontstekingsfunctie bevordert, wat verklaart hoe het bijdraagt aan de ontwikkeling van IBD. - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, genetisch ingenieur bij het London Institute of Regeneration, vertelde Medical News Today dat het onderzoek weliswaar een stap voorwaarts is in het begrijpen van hoe ontstekings- of auto-immuunziekten werken, maar dat er grotere onderzoeken naar de bevindingen nodig zijn.

"De studie benadrukt een belangrijke rol voor het ETS2-gen bij het bemiddelen van ontstekingen in macrofagen, met name in de context van inflammatoire darmziekten (IBD). Door een specifieke enhancer te identificeren in de gendesert die ETS2 reguleert, biedt de studie een dieper inzicht in hoe genetische variaties kunnen bijdragen aan chronische ontstekingsaandoeningen", aldus Junluishler.

"Een mogelijk nadeel is dat de experimenten in het onderzoek grotendeels werden uitgevoerd in gecontroleerde laboratoriumomstandigheden, die de complexe omgeving van een levend organisme mogelijk niet volledig nabootsen. Meer diverse en grotere monsters zouden de bevindingen kunnen helpen bevestigen", voegde ze eraan toe.

Zou IBD verminderd kunnen worden met bestaande medicijnen? "IBD is een complexe ziekte waarbij veel genen op verschillende manieren bijdragen. Dit specifieke pad kan relevant zijn voor een subgroep van IBD-patiënten", aldus Medzhitov. "Maar de bredere implicatie is dat de hier gebruikte benaderingen mogelijk ook toepasbaar zijn op andere gevallen waarbij genetische varianten een onbekende mechanistische relatie hebben met de ziekte (en niet alleen IBD)."

Junluishler zei dat met een bredere toepassing van de bevindingen van de onderzoekers de mogelijkheden om auto-immuunziekten te bestrijden aanzienlijk zouden kunnen toenemen. Ze waarschuwde echter dat de delicate aard van dergelijke ziekten en hun processen in het lichaam de behandeling ervan lastiger zouden kunnen maken.

"Als deze bevindingen breed toepasbaar blijken te zijn, zouden ze kunnen leiden tot nieuwe therapieën die zich richten op ETS2, waardoor ontstekingen mogelijk effectiever en met minder bijwerkingen worden verminderd dan met de huidige behandelingen. Het aanpakken van ETS2 kan echter een uitdaging zijn en vereist een zorgvuldig ontwerp om onbedoelde effecten op andere lichaamsfuncties te voorkomen", aldus zij.