Wetenschappers verwijderen gemuteerd gen dat snelle veroudering bij kinderen veroorzaakt met behulp van RNA-schaar

Kinderen die al op de leeftijd van 1 à 2 jaar diepe rimpels, groeiachterstand en snelle veroudering van botten en bloedvaten ontwikkelen, lijden mogelijk aan het Hutchinson-Gilford progeriasyndroom (HGPS), een zeldzame en ongeneeslijke genetische aandoening die ongeveer één op de acht miljoen mensen treft. De gemiddelde levensverwachting van deze patiënten is slechts 14,5 jaar en er is momenteel geen behandeling die de ziekte volledig kan genezen.

Het enige door de FDA goedgekeurde medicijn tegen progeria, lonafarnib (Zokinvy), is extreem duur: ongeveer 1,4 miljard Zuid-Koreaanse won (ongeveer $ 1 miljoen) per dosis, en biedt slechts een bescheiden levensverlenging van 2,5 jaar. De behandeling vereist vaak combinaties met andere medicijnen en gaat gepaard met ernstige bijwerkingen, wat de dringende behoefte aan effectievere en veiligere therapieën onderstreept.

Een onderzoeksteam onder leiding van Dr. Sung-Wook Kim van het Next Generation Animal Resource Center van het Korea Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) heeft met succes 's werelds eerste precisie-RNA-gerichte therapie voor progeria ontwikkeld, gebaseerd op next-generation genregulatietechnologie. Hun innovatieve aanpak kan selectief ziekteverwekkende RNA-transcripten elimineren, terwijl de functie van normale genen behouden blijft. Dit verbetert de veiligheid aanzienlijk en opent nieuwe behandelingsmogelijkheden. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Therapy.

Wat veroorzaakt progeria?

HGPS wordt veroorzaakt door een enkele mutatie in het LMNA-gen, die leidt tot de productie van progerine, een toxisch, abnormaal eiwit. Progerine verstoort de structuur van het kernmembraan van cellen, versnelt de celveroudering en veroorzaakt symptomen die lijken op vroegtijdige veroudering: broze botten, verharding van bloedvaten en uiteindelijk uitval van vitale organen.

Nieuwe aanpak: ‘moleculaire schaar’ tegen progerine

Om dit tegen te gaan, ontwikkelde het team van Dr. Kim een RNA-gestuurde ‘moleculaire schaar’ op basis van RfxCas13d, gecombineerd met een op maat gemaakte gids-RNA (gRNA) die progerine herkent.

Deze nauwkeurige technologie maakt onderscheid tussen gemuteerde en normale RNA's, waardoor progerine selectief kan worden vernietigd zonder het gezonde lamin A-eiwit te beschadigen.

In tegenstelling tot traditionele technieken voor genoombewerking, zoals CRISPR-Cas9, die het DNA permanent veranderen en het risico met zich meebrengen dat er fouten buiten de doelregio worden geïntroduceerd, werkt de RNA-targetingmethode tijdelijk, tast het het DNA niet aan en is het potentieel omkeerbaar als er onbedoelde effecten optreden.

Resultaten in muismodel

Toen deze methode werd toegepast op muizen met de progeria-mutatie, werd een aanzienlijke omkeerbaarheid van de ziektesymptomen bereikt, waaronder:

• Haaruitval
• Huidatrofie
• kromming van de wervelkolom
• Mobiliteitsstoornissen

De dieren herstelden ook:

• Lichaamsgewicht
• Functie van de voortplantingsorganen
• Conditie van het hart en de spieren

Qua uiterlijk en biomarkers leken de behandelde muizen op gezonde controlegroepen.

Potentieel voorbij progeria

Bovendien bleek uit het onderzoek dat de progerinespiegels van nature verhoogd zijn in ouder wordende menselijke huidcellen. Door de nieuwe, op RNA gerichte technologie te gebruiken, konden we een aantal tekenen van veroudering in deze cellen vertragen.

Een universeel platform voor de geneeskunde van de toekomst

Dr. Sung-Wook Kim, hoofdauteur van de studie, zei:

Deze technologie is niet alleen toepasbaar op het Hutchinson-Gilford progeriasyndroom, maar heeft ook therapeutisch potentieel voor meer dan 15% van de genetische ziekten die worden veroorzaakt door fouten in RNA-bewerking. We verwachten dat het zich zal ontwikkelen tot een universeel platform dat toepasbaar is op leeftijdsgebonden ziekten, kanker en neurodegeneratieve aandoeningen.